Обзор медицинских журналов (апрель 2008 г.)

Обзор подготовлен Prof. Richard F. Lockey, MD, WAO Web Editor-in-Chief и приглашенным рецензентом  Gary Hellermann, PhD

1. Выдыхаемый оксид азота отличается в подгруппах дошкольников с респираторными симптомами.
Целью Tucson Children's Respiratory Study является идентификация факторов предрасположенности детей, страдающих и нестрадающих одышкой, к развитию хронических заболеваний легких в течение 4 лет. Определение фракционированного выдыхаемого оксида  азота (FeNO) пригодно для предсказания обострения и мониторинга терапии у детей. Общее количество включенных в исследование детей - 391. При обследовании было обнаружено, что уровни оксида азота наиболее высокие у детей с частой одышкой. Этот показатель точно предсказывал развитие астмы в школьном возрасте. Комментарий редактора:   FeNO можно использовать как показатель предрасположенности к астме в более позднем возрасте. Moeller A et al. Exhaled nitric oxide distinguishes between subgroups of preschool children with respiratory symptoms.  J Allergy Clin Immunol 2008; 121:705. Bacharier LB, editorial, 710.

2. Нарушение барьерной функции кожи у детей с атопическим дерматитом (АД) коррелирует со степенью тяжести заболевания. 
АД представляет заболевание, обусловленное множественными генетическими и внешними факторами. Исследования указывают на нарушение барьерной функции кожи как на одну из причин заболевания. В настоящей работе проводили сравнение трансэпидермальной потери воды (TEWL) в группе афроамериканцев и белых детей, больных АД, детей, больных астмой или аллергическим ринитом, но не АД, и группой сравнения (здоровые дети). Повышенная TEWL корелирует с нарушенным кожным барьером и степенью тяжести АД по шкале SCORAD. Комментарии редактора: TEWL может служить полезным биомаркером тяжести АД, но взаимосвязь нарушения барьерной функции кожи и его вклада в развитие АД остается неясной.  Gupta J et al. Intrinsically defective skin barrier function in children with atopic dermatitis (AD) correlates with disease severity. J Allergy Clin Immunol 2008; 121:725.

2b. Нарушенная дифференцировка Th17-клеток у лиц с аутосомным доминантным гипер-IgE-синдромом (HIES).
HIES представляет собой серьезное заболевание, которе нарушает способность иммунной системы противостоять инфекции и ассоциировано с атопическим дерматитом и нарушениями костной и соединительной ткани. Мутации трансдуцера сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3) обнаружены у некоторых пациентов с HIES. Настоящее клиническое исследование проведено с участием здоровых добровольцев. С помощью проточной цитометрии определяли цитокины в Т-клетках периферической крови после стимуляции стафилококковым энтеротоксином В.  IL-17-продуцирующие Т-клетки были обнаружены в крови пациентов с HIES, не имеющих мутации STAT3, но не при наличии этой мутации. Предполагается, что существует взаимосвязь чувствительности к инфекции а активностью Th17-регуляторных лимфоцитов, а также между активностью  STAT3 и образованием Th17-лимфоцитов. Комментарий редактора: обнаружение  HIES-подобного эффекта у пациентов с нормальным STAT3 означает, что существуют регуляторные факторы, дополняющие Th17. Milner JD et al. Impaired Th17 cell differentiation in subjects with autosomal dominant hyper-IgE syndrome (HIES). Nature Letters advanced online publication 12 March 2008.

3. Лечение пациентов с гипер-эозинофильным синдромом (HES) меполизумабом (M).
Пролиферация эозинофилов (E) из клеток-предшественников требует ИЛ-5. Воздействие на этот цитокин может быть полезным при лечении HES - заболевания, которе приводит к тяжелому поражению органов. В ДСПК исследовании 85 пациентов с HES и отрицательных по гену слияния F1P1L1-PDGFRA получали М (анти-IL-5-антитела) или плацебо с целью снижения количества преднизона (P) до 10 мг в день или ниже. Лечение M было эффективно и снижало потребность в Р на 84%, а также снижало количество Е у пациентов на 95%. Побочные эффекты были схожи в группах М и Р. Комментарий редактора: М значительно сниженает побочные эффекты, индуцируеиые Р.  Rothenberg ME et al. Treatment of patients with hypereosinophilic syndrome (HES) with mepolizumab (M). New Engl J Med 2008; 358:1215. Wechsler ME, editorial, 1293.

4. Хроническая экспозиция с бета-блокаторами снижает воспаление и содержание муцина в модели астмы на мышах.
Данные, полученные в модели аллергической астмы на мышах, показывают, что хроническое лечение бета-блокаторами усиливает гиперреактивность (AHR). В работе изучали механизм эффекта хронического ингибирования активности бета-адренорецептора в этой модели. Применение бета-блокаторов в течение 28 дней снижало общее количество клеток, эозинофилов, уровни IL-13, IL-10, IL-5 и TGF-β1 в бронхо-альвеолярном лаваже, а также понижало содержание муцина в эпителии и приводило к ослаблению морфологических изменений. Комментарий редактора: Следует дополнительно проверить воздействие на бета-адренорецепторный путь при лечении астмы. Nguyen LP et al. Chronic exposure to beta-blockers attenuates inflammation and mucin content in a murine asthma model. Am J Resp Cell Molec Biol 2008; 38:256.

5. Аллерген индуцирует миграцию тромбоцитов (Т) в легочную ткань при астме.
Существуют значимые свидетельства того, что активация Т ассоциирована с усилением воспаления легких и бронхоконстрикцией. Мышей с аллергией к овальбумину (OVA) провоцировали OVA и исследовали их легкие на предмет миграции Т. Сравнение с мышами, не имеющими FcξRIγ, показало миграцию Т из крови в легочную ткань в ответ на аллерген у мышей дикого типаа, но не у мышей, дефицитных по рецептору IgE. Т, выделенные от пациентов с аллергией, а также от мышей дикого типа (но не FcRγ-/-) также мигрировали in vitro в направлении соответствующего аллергена. Комментарий редактора: Роль тромбоцитов в воспалении легких необходимо исследовать также, как и других клеток воспаления. Pitchford SC et al. Allergen induces the migration of platelets (P) to lung tissue in allergic asthma. Am J Resp Crit Care Med 2008; 177:604.

6. Цетуксимаб (C)-индуцированная анафилаксия (A) и IgE, специфичные к галактозо-α-1,3-галактозе.
C представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), которое применяется для лечения колоректальной и чешуйчатоклеточной карциномы головы и шеи. Его применение сопровождается частыми случаями А.  В работе показано, что у 76 пациентов, получающих лечение рака С отмечалось 25 случаев реакции гиперчувствительности. IgE, специфичные к сахарам, галактозо-α-1,3-галактозе, присутствующим на тяжелой цепи антитела, были обнаружены у 17 из 25 пациентов, по сравнению с 1 из 51 пациента с отсутствием А. А наблюдалась у некоторых пациентов, которым назначали С впервые, то есть соответствующие IgE уже предсуществовали. Хотя у всех людей имеются IgG-антитела против галактозо-α-1,3-галактозы, только у некоторых образуются IgE такой специфичности. Комментарий редактора: Пациенты,  Editor's Comment: Patients under consideration for C will most likely benefit from screening for IgE against this oligosaccharide. Chung CH et al. Cetuximab(C)-induced anaphylaxis (A) and IgE specific for galactose-α-1,3-galactose. New Engl J Med 2008; 358:1109.

7. Факторный анализ в семейном исследовании Genetics of Asthma International Network (GAIN) позволил выявить пять основных количественных фенотипов астмы.
Патогенез астмы включает комплекс взаимодействующих генетически обусловленных и внешних воздействий. Сделана попытка выявить определенные фенотипы астмы с помощью факторного анализа. Шесть стран и 11 центров исследования сформировали базу данных для исследования GAIN. Из базы была отобрана группа больных астмой в возрасте 7-35 лет. Эти пациенты, а также их братья и сестры с симптомами астмы были исследованы с помощью факторного анализа. Было выявлено 5 отдельных факторов:  FEV1 и FVC, кожные тесты на аллергены, наличие аллергии в анамнезе, симптомы ринита и симптомы астмы. Сравнение данных сиблингов показало, что эти факторы совпадают с общими генетическими и внешними воздействиями. Показатели факторов коррелируют с уровнями IgE, метахолином PC20, возрастом и тяжестью течения астмы и могут быть более пригодными для определения фенотипа астмы, чем кожные тесты или только уровень IgE. Комментарий редактора: Хотя это и важное исследование, не полностью подтверждено, что это перекрестный анализ, а не лонгитюдный. Pillai SG et al. Factor analysis in the Genetics of Asthma International Network (GAIN) family study identifies five major quantitative asthma phenotypes. Clin Exp Allergy 2008; 38:421.

8. Факторы предсказательности анафилактической реакции на арахис и лесной орех у пациентов, направленных в специализированный центр.
Данные группы из 1094 пациентов с аллергией к арахису и лесному ореху с длительностью заболевания более 12 лет были сравнены по показателям вида аллергии, тяжести сопутствующих заболеваний (экзема, астма и ринит), уровню аллерген-специфических IgE и результатам кожных тестов. У 122 пацентов также были проанализированы уровни ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и аминопептидазы Р (АПР). Анализ выявил более высокий уровень отека глотки у пациентов с тяжелым ринитом и низким уровнем АПФ). Тяжелый бронхоспазм чаще наблюдался у пациентов с тяжелой астмой по сравнению с пациентами с астмой средней тяжести и тяжелой экземой с нарушениями сознания. Комментарий редактора: "Шоковый орган" и низкий уровень АПФ могут помочь предсказанию клинической манифестации анафилаксии. Summers CW et al. Factors predicting anaphylaxis (A) to peanuts (P) and tree nuts (TN) in patients referred to a specialist center. J Allergy Clin Immunol 2008; 121:632.

9. Сравнение медиаторов воспаления, высвобождаемых базофилами больных астмой и здоровых лиц в ответ на агрегацию высокоаффинных рецепторов IgE.
Базофилы представляют собой малую, но важную субпопуляцию лейкоцитов, участвующих в аллергических реакциях. Эффекты базофилов опосредуются активацией FcξRIs на их поверхности. Базофилы, полученные от 16 здоровых и от 12 больных астмой человек были использованы для сравнительного изучения уровней цитокинов и хемокинов до и после связывания IgE с рецепторами, а также корреляцию образования медиаторов с высвобождением гистамина и результатами кожных тестов.  Базофилы больных астмой и здоровых людей продуцировали ГМ-КСФ, MIP-5 и эотаксин. В большинстве образцов продуцировался лептин, а также ИЛ-18 в ответ на связывание IgE. Не обнаружено различий в высвобождении цитокинов из базофилов между группами здоровых доноров и больных астмой. Комментарий редактора: секреция лептина базофилами является интересным наблюдением и требует подтверждения. Gilmartin L et al. A comparison of inflammatory mediators released by basophils (B) of asthmatic and control subjects in response to high-affinity IgE receptor aggregation. Int Arch Allergy Immunol 2008; 145:182.

10. В первичном назальном эпителии, полученном от больных аллергией, обнаруживается активация экспресии в присутствии экстракта клещей домашней пыли.
Эпителиальные клетки из назальных биоптатов пяти больных аллергией и пяти здоровых доноров культивировали в присутствии экстракта клещей домашней пыли. С помощью микроматриц изучали экспрессию генов. Результаты проверяли с помощью ПЦР в реальном времени. В эпителиальных клетках здоровых доноров обнаружена активация экспрессии двух факторов транскрипции  (NFkappaB и AP-1), а также ряда хемокинов, факторов роста и структурных белков. В эпителиальных клетках больных астмой эти гены были уже активированы. Не было обнаружено изменения экспрессии NFkappaB, а экспрессия AP-1 была снижена. Комментарий редактора: Обнаружение специфических различий в аллерген-индуцированной экспрессии генов у больных аллергией может стать основой для разработки новых диагностических приемов и подходов к лечению. Vroling AB et al. Primary nasal epithelium exposed to house dust mite (HDM) extract shows activated expression in allergic individuals.  Am J Resp Cell Molec Biol 2008; 38:293.

11. Фенотипическая характеристика Т-лимфоцитов при ХОБЛ: ненормальный ответ регуляторных CD4+CD25+ Т-лимфоцитов на курение табака.
По какой причине у некоторых курильщиков развивается ХОБЛ, а у некоторых нет? Было обследовано 23 пациента с ХОБЛ средней тяжести, 29 здоровых курильщиков и 7 некурящих добровольцев. Т-лимфоциты выделяли из бронхоальвеолярного лаважа и периферической крови. Исследовали  CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты, их степень созревания (CD45RA и CD45RO), экспрессию активационных маркеров, а также функциональную активность Treg. Т-лимфоциты бронхоальвеолярного лаважа больных ХОБЛ имели более высокий уровень экспрессии CD8+CD45RA+ и более низкий уровень экспрессии  CD8+CD45RO+, чем в группе здоровых курильщиков. По сравнению с некурящими донорами, у курильщиков с ненарушенной функцией легких обнаруживалась выраженное повышение содержания Tregs, котррпые не были обнаружены у больных ХОБЛ.  Во всех группах значимый различий между лимфоцитами периферической крови  не было выявлено. Комментарий редактора: Пониженная активность Treg в легких больных ХОБЛ может быть связана с патогенезом заболевания. Barcelo B et al. Phenotypic characterization of T lymphocytes in COPD: abnormal CD4+CD25+ regulatory T-lymphocyte response to tobacco smoking. Eur Resp J 2008; 31:555.