WAO News and Notes - Medical Reviews
Volume 6, Issue 5 Reviews - May 2009
Revisão de Revistas Médicas

Revistas por Gary Hellerman, Ph.D., em colaboração com Richard F. Lockey, MD, Editor Chefe da WAO Web.

1. Eficácia de esomeprazole (Eso) no tratamento da asma inadequadamente controlada.

Os asmáticos frequentemente sofrem da doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) determinado por sintomas e/ou pH esofágico, mas, muitas vezes, os sintomas não são muito evidentes. Neste estudo multicentro, duplamente-cego, controlado por placebo e de grupo paralelo, 412 doentes com asma inadequadamente controlada (doses moderadas-altas de corticosteróides inalados, pontuações JACQ ≥ 1,5, ou mais de uma consulta médica não-programada no ultimo ano) mas sem sintomas de  DRGE, receberam placebo ou 40 mg de inibidores da bomba de protões (IBPs), Eso 2 X dia, durante 24 semanas. Fizeram-se medições ambulatórias do pH para identificar a DRGE em indivíduos assintomáticos [41% no grupo de placebo (P), 40% no de Eso]. Os participantes no estudo mantiveram um registo diário dos sintomas, preencheram questionários sobre a asma e fizeram exames mensais de espirometria. Não se verificou melhoria no controlo da asma nos grupos Eso vs. P, mesmo nos indivíduos com DRGE documentada por sonda de pH.

Comentário do Editor: Eso e, possivelmente, outros IBPs não devem ser prescritos a asmáticos que não tenham DRGE documentada ou sintomas.

American Lung Association Asthma Clinical Research Centers, Mastronarde JG et al., New Engl J Med 2009; 360:1487-1499

(Ver também o comentário de Asano & Suzuki, pp. 1551-1553)

[Conflito: O Dr. Lockey participou neste ensaio.]

2. Estudo multicentro, aleatório, duplamente-cego e controlado por placebo para avaliar a eficácia e a segurança do inibidor da bomba de protões (IBP) lansoprazole (Lan) em bebés com sintomas da doença do refluxo gastroesofágico (DRGE).

Embora não haja recomendações aprovadas pela FDA para a prescrição de IBPs a crianças com menos de um ano de idade, o seu uso tem vindo a aumentar. Este estudo compara o tratamento com placebo (P) versus Lan com o objectivo primário de reduzir em 50% o choro relacionado com a toma das refeições; e, secundariamente, de melhorar outros sintomas e proceder à avaliação global dos sintomas da DRGE. Cento e sessenta e dois bebés com DRGE sintomática foram aleatoriamente designados para receber P ou Lan (0,2-0,3 mg/kg/dia se >10 semanas de idade; 1,0-1,5 mg/kg/dia se ≤10 semanas de idade) durante 4 semanas. O número e a duração dos episódios de choro relacionado com a toma das refeições foram objecto de registo e preencheu-se diariamente um questionário modificado para Refluxo Gastroesofágico Infantil. Não se verificaram alterações nas pontuações dos sintomas no grupo Lan vs. P, e observaram-se significativamente mais eventos adversos (EA), particularmente infecções do tracto respiratório inferior, no grupo de Lan.  

Comentário do Editor: A ausência de eficácia do IBP, bem como a maior ocorrência de EAs, sugerem que estes medicamentos não devem ser usados como rotina na DRGE infantil.

Orenstein SR et al., J Pediatr 2009; 154:514-520

(Ver também o editorial de Putnam PE, pp. 475-476)

3. Efeito do formoterol (F) com ou sem budesonida (B) em repetidos testes de provocação com doses baixas de alergénios.

Este estudo compara os efeitos de F (4.5 μg) em monoterapia com a combinação F (4,5 μg) /BUD (160 μg) e de placebo (P) na dose de metacolina necessária para causar uma diminuição de 20% nos níveis de FEV1 (PD20), fracção de óxido nítrico exalado (FeNO), eosinofilia (E) e prostaglandina G2 (PGD2) na expectoração induzida, uso do agonista-beta de acção curta, FEV1 e pontuações diárias dos sintomas. Este foi um estudo cruzado, duplamente-cego e de 3 períodos, com 15 asmáticos alérgicos intermitentes a quem foram administrados níveis baixos de alergénios inalados (8 de gato; 4 de bétula; 2 de relva; 1 de cão) a que eram alérgicos, durante sete dias. F/BUD preveniram o aumento da hiperresposta das vias aéreas induzida pelo alergénio, o que não aconteceu com o tratamento apenas com F. Os níveis de expectoração, E e PGD2 induzidos pelo alergénio aumentaram com F, mas mantiveram-se inalterados com P ou F/BUD. Não se observou diferença entre as pontuações da asma com F e F/BUD, que melhoraram, nem no uso do agonista-beta de acção relativamente ao P.

Comentário do Editor: A verificação de que os números de E e os níveis de PGD2 na expectoração aumentam com F em monoterapia mas não com a terapia com F/BUD sugere que o tratamento de combinação é desejável.

Dahlen B et al. Eur Resp J 2009; 33:747-753.

(Este estudo teve apoio financeiro de AstraZeneca Sweden, entre outros.)

4. Resposta clínica e imunológica à vacina da varíola LC16m8 atenuada e produzida em cultura de tecidos.

A LC16m8 é uma vacina viva atenuada, produzida em cultura de tecidos da combinação do vírus vaccinia e proteínas virais ou ADN que foi desenvolvida e testada para elevada imunogenicidade e segurança. Neste ensaio, administrou-se LC16m8 por via intra-epidérmica a 1529 indivíduos vacinados pela primeira vez e a 1692 já vacinados anteriormente. Avaliou-se a resposta à vacina (reacção cutânea característica), a presença de anticorpos neutralizantes e os eventos adversos. Nos indivíduos que foram vacinados pela primeira vez, a vacina “pegou” em 94,4% e induziu seroconversão em 90,2%, enquanto que nos que já tinham sido vacinados anteriormente (cicatriz) com uma vacina de primeira geração (não LC16m8) a vacina “pegou” em 86,6% e apresentou resposta booster em 60%, respectivamente. Não se verificaram eventos adversos graves. Observaram-se um caso de dermite e outro de eritema multiforme atribuíveis à vacina.

Comentário do Editor: O sucesso verificado com esta vacina de 3ª geração produzida em cultura de tecidos é importante nos nossos dias ante a possibilidade de bioterrorismo.

Saito T et al., JAMA 2009; 301:1025-1033.

5. Asma (A), inflamação das vias aéreas e lesões epiteliais em nadadores e atletas de “ar-frio”.

Os atletas de resistência têm uma maior hiperresposta das vias aéreas (HRVA). O objectivo deste estudo foi o de quantificar os efeitos desse treino na HRVA e eosinofilia (E)/neutrofilia na expectoração. Os participantes no estudo incluíram 32 nadadores de elite e 32 atletas de “ar-frio”, dos quais aproximadamente 1/5 tinham diagnóstico médico de asma. Estes dois grupos foram comparados com 32 não-atletas saudáveis e 32 não-atletas com A ligeira. Após registo das histórias, procedeu-se a testes cutaneous em picada, espirometria, provocação com metacolina e expectoração induzida para análise celular. Sessenta e nove por cento dos nadadores e 28% dos atletas de “ar-frio” tinham HRVA. Os níveis de E estavam mais elevados nos nadadores do que nos indivíduos saudáveis, mas não tão elevados como nos com A ligeira; os atletas de “ar-frio” tinham níveis normais de E na expectoração. O número de células epiteliais na expectoração dos nadadores era mais elevado do que nos outros grupos, o que pode indicar lesões das vias aéreas.

Comentário do Editor: Sã necessários mais estudos para determinar os efeitos a longo-prazo do intenso exercício físico durante os treinos nos mecanismos que contribuem para a asma.

Bougault V et al., Eur Resp J 2009; 33:740-746

(Ver também o editorial de Carlsen K-H, pp. 713-714)

6. Exacerbações agudas da asma (A): Epidemiologia, biologia e fenotipo da propensão para exacerbações.

Os vírus respiratórios estão associados á maioria das exacerbações de asma (EA). Tal EA parece predispor alguns doentes a mais AEs, o que sugere que há um subgrupo de asmáticos que são 'propensos a exacerbações’. A genética tem um papel na susceptibilidade à doença, tal como a obesidade, o tabagismo, a doença do refluxo gastroesofágico, os factores psico-sociais, e a não adesão, entre outros. Uma melhor compreensão destas situações de comorbilidade e genética nas EAs é importante para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas para a asma.

Comentário do Editor: Esta é uma revisão oportuna duma área importante da investigação da asma.

Dougherty RH and Fahy JV, Clin Exp Allergy 2009; 39:193-202.

7. Um estudo aleatório, duplamente-cego e controlado por placebo do bloqueio do factor de necrose tumoral-α (TNFα) da asma grave persistente (AGP).

Trezentos e nove doentes com idade ≤ 18 anos, com asma (A) grave não controlada há >1 ano foram aleatoriamente seleccionados para receber placebo ou 50, 100, ou 200 mg de golimumab (anti-TNF mAb) administrados mensalmente por injecção subcutânea. Os principais objectivos foram as alterações no FEV1 e o número de exacerbações até à semana 24. Os secundários incluíram o DEMI, o questionário da qualidade de vida na asma e o uso de medicação SOS. Não se observaram diferenças significativas entre o placebo e o fármaco estudado. O estudo foi interrompido às 24 semanas devido a eventos adversos graves e ao desfavorável perfil risco-benefício. Tanto as infecções como a pneumonia foram mais frequentes nos grupos de golimumab, onde também ocorreram uma morte e oito eventos adversos graves.

Comentário do Editor: O tratamento da Asma grave e resistente aos corticosteróides continua a ser um desafio.

Wenzel SE et al., Am J Resp Crit Care Med 2009; 179:549-558.

(Este estudo foi apoiado por Centocor, Inc. e Centocor BV.)

8. O salmeterol (S) repõe as funções secretoras das células serosas das glândulas submucosas das vias aéreas na fibrose quística (FQ).

A FQ é uma doença genética em que ocorre um defeito dum regulador da condutância transmembrana (CFTR), que resulta em muco muito viscoso, depuração deficiente das secreções pulmonares, inflamação e infecção bacteriana crónica. É regulada por receptores ligados à proteína G, como o receptor β2 adrenérgico. A hipótese deste estudo é que a actividade normal dum CFTR mutante (delF508) pode ser reposta com o uso do β2 agonista de acção lenta, salmeterol. Uma linhagem de células da glândula serosa traqueal humana, CF-KM4, homozigoto para a mutação DF508, foi usada como modelo experimental. Células em foram expostas ao veículo S durante 24 h e depois analisadas para efluxo de cloreto, condutividade, níveis de cAMP, conteúdo em iões e água. Utilizaram-se microscopia confocal, para determinar o tráfego de CFTR para a membrana apical, e microscopia de força atómica, para obter as dimensões dos grânulos secretores isolados a partir das células FQ-KM4. O salmeterol aumentou a acumulação de DF580-CFTR na membrana apical e repôs a condutividade e o equilíbrio dos iões em água. O tamanho dos grânulos secretores aumentou para próximo do normal depois do tratamento com S. Os autores discutem vários mecanismos potenciais para a actividade de S em DF508-FCTR.

Comentário do Editor: A capacidade de S para repor a função reguladora da condutividade parcial da fibrose quística in vitro dá esperança aos doentes com CF.

Delavoie F et al., Am J Resp Cell Mol Biol 2009; 40:388-397.

(Ver também o editorial de Collawn JF et al., pp. 385-387)

9. A hiper-resposta alérgica das vias aéreas, a inflamação e a remodelação não se desenvolvem em ratos com deficiência da fosfoinositida 3-quinase (PI3K)γ.

Os fosforilatos fosfatidilinositol PI3Ks, que sinalizam a activação de moléculas como a proteína quinase B (Akt), desempenham um papel na migração, proliferação e diferenciação de várias células inflamatórias. Este estudo examina os efeitos da deficiência de PI3K na inflamação alérgica das vias aéreas em ratos sensibilizados a ovalbumina (OVA). Tanto os ratos tipo selvagem (WT) como os com a deficiência foram repetidamente submetidos a testes de provocação com OVA ao longo dum período de 5 semanas, a fim de desenvolverem inflamação alérgica crónica das vias aéreas. A deficiência de PI3K reduziu a hiper-resposta, a inflamação e a remodelação comparativamente com os WT. O número de linfócitos, eosinófilos e total de células no líquido da lavagem bronco-alveolar era inferior nos animais com a deficiência. A produção de muco da célula calciforme e a espessura da camada de colagénio peribrônquico também estavam reduzidas nos ratos com deficiência de PI3K, comparativamente com os WT. Os níveis de IgE específica da OVA foram semelhantes nos ratos WT e nos que tinham a deficiência.

Comentário do Editor: A prevenção da remodelação das vias aéreas em ratos com deficiência daPI3K sugere um potencial novo alvo para a farmacoterapia para o tratamento da inflamação alérgica.

Takeda M et al., J Allergy Clin Immunol 2009; 123:805-812.

10. Tópicos Especiais: Et tu, Basófilo? aBasófilos e citocinas/quimiocinas humanos; bNovos papéis para os basófilos na alergia; e cOrigem dos basófilos e dos mastócitos.

Este número da Allergology International contém um trio de revisões sobre esse leucócito negligenciado, o basófilo (B). Este é um resumo do conhecimento actual sobre Bs com uma excitante parte com dados e hipóteses novos. Há evidência de que os Bs estão envolvidos na fase tardia da reacção alérgica e de que a sua função é regulada por IL-33, que acentua a sua migração induzida por, a produção de IL-4 e a libertação de histamina. Observações de que a depleção de Bs tem um efeito protector e anti-inflamatório em modelos animais apoia a hipótese de que o seu papel possa ser mais importante na regulação imune e em doenças como a asma e a alergia. Permitem a polarização Th2 através da secreção de IL-4 e parecem estar envolvidos na anafilaxia mediada pela IgG em ratos, mas o seu papel na anafilaxia e na inflamação alérgica crónica em humanos ainda é desconhecida. Os Bs e os mastócitos têm origem nas células estaminais hematopoiéticas na medula óssea, mas, ao contrário dos mastócitos que amadurecem nos órgãos alvo, os Bs estão maduros quando são libertados.

Comentário do Editor: Embora os Bs constituam menos de 1% dos leucócitos do sangue periférico, as suas funções são importantes na inflamação alérgica.

aYamaguchi M et al, Allergol Internat 2009; 58:1-10

bMukai K et al., Allergol Internat 2009; 58:11-19

cArinobu Y et al., Allergol Internat 2009; 58:21-28

11. Mecanismos e tratamento da doença alérgica no quadro das células T reguladoras.

A compreensão do controlo da resposta imune na saúde e a razão porque ela falha na doença é o Santo Graal da investigação imunológica. Até agora, a extrema complexidade do sistema regulador imune combinado com a variedade de fenotipos imunes gorou tentativas de desenvolver uma teoria unificada de controlo celular na tolerância periférica. A célula T está no cerne deste conflito. Esta revisão oferece um resumo abrangente do conhecimento actual sobre as células T reguladoras (Treg) CD4+CD25+, bem como outros subgrupos de células T com poderes reguladores. A sua interacção com outras células, como as células dendríticas, têm cobertura detalhada, e discutem-se os papéis de citocinas-chave, como as IL-10 e TGF-β na imunoregulação e na doença alérgica. Por fim, resumem-se os avanços no conhecimento sobre supressão das células T efectoras específicas do alergénio e respostas inflamatórias das Tregs na imunoterapia especifica do alergénio, e discutem-se as implicações clínicas. As falhas de conhecimento estão assinaladas como indicadores para investigação futura.

Comentário do Editor: Este é um atempado e muito necessitado artigo de revisão sobre regulação imune, particularmente no que se refere às doenças alérgicas.

Akdis CA et al., J Allergy Clin Immunol 2009; 123:735-746.

Critica de Livro Médico

Título: "T cell regulation Allergy, Asthma and Atopic Skin Diseases"

Chemical Immunology and Allergy, Vol 94

2008 S Karger AG
ISSN: 1660-2242
eISSN: 1662-2898
K. Blaser, (Davos)
Preço: US$198

Disponível em: S Karger AG

Crítico:

Constance H. Katelaris, MB BS PhD FRACP

Professora de Imunologia e Alergologia na
University of Western Sydney e Campbelltown Hospital
New South Wales, Austrália

Descrição

Na sua introdução a este volume que contém uma colecção de revisões, Kurt Blaser resume habilmente o estado actual do conhecimento dos conceitos da regulação das células T na inflamação alérgica e enuncia os três objectivos deste volume: proporcionar uma visão actualizada da imuno-regulação na inflamação alérgica; descrever a regulação em várias doenças, como a asma, a dermite atópica, doenças parasíticas e fúngicas; e, finalmente, referir algumas previsões sobre possíveis novas intervenções terapêuticas com base no nosso novo conhecimento da regulação das células T.

Propósito

Este volume resume os achados da investigação da última década sobre os mecanismos que regulam a inflamação alérgica e inclui secções dedicadas às células T reguladoras, células dendríticas, células NK e mastócitos. Há vários capítulos que tratam deste novo entendimento de estados específicos de doenças, como a asma, a dermite atópica, e as doenças parasíticas e fúngicas. Os últimos capítulos exploram estratégias terapêuticas como a imunoterapia e o controlo e regulação da tolerância periférica.

Audiência

Qualquer estudante de imunologia e, em particular, os que entraram no mundo da investigação imunológica, bem como professores, acharão este volume precioso na sua actualização do pensamento actual sobre as células T.

Características

Esta é uma colecção de revisões relativamente curtas e de múltiplos autores abrangendo os tópicos acima referidos. Os autores, sem excepção, são peritos internacionais nos vários campos que aqui sintetizam muitos anos de investigação. Cada capítulo contém excelentes ilustrações diagramáticas de interacções ou vias e mecanismos celulares que contribuem significativamente para a compreensão do texto. Cada capítulo começa com um breve resumo e tem bibliografia na maioria dos casos muito actual.

Avaliação

Uma compilação autorizada e compreensível de revisões será de grande valor para estudantes de imunologia, investigadores e quem pretenda uma introspecção na mudança do pensamento sobre a regulação das células T durante a última década.

The World Allergy Organization's mission is to be a global resource and advocate in the field of allergy, advancing excellence in clinical care through education, research and training, as a world-wide alliance of allergy and clinical immunology societies. Visit us on the Web at www.worldallergy.org

World Allergy Organization (WAO)
Secretariat
555 E. Wells Street, Suite 1100
Milwaukee, WI 53202-3823
Email: info@worldallergy.org

You have received this message because you are a member of a WAO Member Society; you have subscribed for the monthly e-letter or had previous contact with the World Allergy Organization. If you would prefer not to receive further messages from WAO, please reply to this message with REMOVE in the subject line.

Made possible through an unrestricted educational grant from Novartis.
novartis