Medical Journal Review

Kwiecień 2009

Opracowane przez Gary Hellerman, PhD, we współpracy z Richard F. Lockey, MD, WAO Web Editor-in-Chief.

1. Mepolizumab w leczeniu opornej na prednizon astmy z eozynofilią w plwocinie.^a
Ci badacze leczyli grupę chorych na ciężką steroidooporną astmę za pomocą przeciwciał przeciwko IL-5, mepolizumabu (Mep), które blokuje aktywność IL-5 promującą eozynofile.  Pierwotnym ocenianym parametrem był odsetek chorych, którzy mieli zaostrzenie podczas 26-tygodniowego okresu leczenia w grupie badanej w porównaniu z grupą placebo.  Wtórnym ocenianym parametrem był stopień zmniejszenia dawki prednizonu w odniesieniu do maksymalnej redukcji dawki.  Wykonywano także badanie spirometryczne, a chorzy wypełniali kwestionariusz kontroli astmy wg. Juniper (Juniper Asthma Control Questionnaire).  Określano liczbę eozynofili w plwocinie indukowanej.  W grupie placebo (n=10) odnotowano 12 zaostrzeń, podczas gdy w grupie Mep (n =9) tylko jedno.  Średnia dawka prednizonu została zredukowana z 11.9 do 3.9 mg w grupie Mep, a w grupie placebo zmniejszyła się z 10.7 do 6.4 mg.  Eozynofilia we krwi i w plwocinie została zmniejszona znamiennie podczas leczenia Mep, a w pozostałych badaniach laboratoryjnych nie obserwowano istotnych odchyleń.  Druga praca w tym czasopiśmie, Mepolizumab a zaostrzenia w opornej astmie eozynofilowej,^b oceniała leczenie Mep ciężkiej astmy eozynofilowej i wykazała znamienne zmniejszenie liczby zaostrzeń i poprawę jakości życia. Komentarz edytorski: Chociaż są to względnie małe prace, ale wyniki są bardzo obiecujące w leczeniu astmy ciężkiej.
^aNair P et al., New Eng J Med 2009; 360:985-993.
^bHaldar P et al., op. cit., 973-984.
Także komentarz edytorski Sally Wenzel, pp. 1026-1028
Oba badania były fundowane przez granty edukacyjne Glaxo-SmithKline

2. Czy infekcje dróg oddechowych w dzieciństwie wpływają na chorobowość z powodu chorób układu oddechowego w wieku dorosłym?
Wirusowe zapalenie oskrzelików w wieku niemowlęcym może wpływać na ryzyko wystąpienia astmy u młodych osób dorosłych, ale jest stosunkowo mało prac, które monitorują wpływ infekcji wirusowych układu oddechowego w wieku dziecięcym na funkcję płuc u dorosłych.  Ta meta-analiza oceniła dane z uprzednich badań, w których 9175 osób w wieku 20-44 lat wypełniło kwestionariusz dostarczający dane wywiadu rodzinnego i występowania objawów alergicznych lub ze strony układu oddechowego w przeszłości i miło ocenioną funkcję płuc.  Te osoby zostały powtórnie przebadane średnio 8.9 lat później.  W pierwszym badaniu 9.6% podawało w wywiadzie poważne infekcje układu oddechowego (SRI) przed 5 rokiem życia, a w drugim badaniu 2.4% podawało, iż były przed 2 rokiem życia hospitalizowane z powodu chorób płuc (HLD).  SRI były związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia świstów i astmy oraz ze zmniejszoną funkcją płuc.  Podobne wyniki stwierdzono w przypadku HDL.  Nawet silniejsze korelacje z występowaniem chorób płuc w wieku dorosłym stwierdzono w przypadku dzieci z SRI lub HLD z rodzin, w których matki paliły papierosy.  Komentarz edytora: Implikacją tego badania jest to, iż ciężkie infekcje dróg oddechowych podczas pierwszych 3-4 lat życia mogą powodować utrzymujące się zmiany w drogach oddechowych manifestujących się jako choroby płuc u dorosłych.
Dharmage SC et al., Eur Resp J 2009; 33:237-244.

3. Odporność komórkowa w nowo-zdiagnozowanej cukrzycy typu I u dzieci.
Cukrzyca typu I (T1DM) jest chorobą autoimmunologiczną spowodowaną przez destrukcję trzustkowych komórek beta przez swoiste limfocyty T.  Nie jest znany dokładny podtyp komórek T zaangażowanych w ten proces, ale ponieważ tolerancja immunologiczna jest utrzymywana poprzez komórki T regulatorowe (T regs), głównie o fenotypie CD4+CD25+, logicznym jest podejrzewać, że Tregs mogą także być związane z patogenezą T1DM. W tym badaniu oceniono odsetek komórek T CD4+, CD8+, CD4+CD25+ i CD8+CD25+ we krwi obwodowej u 20 dzieci (4-12 lat) chorych na cukrzycę i porównano wyniki z grupą kontrolną.  Nie stwierdzono różnicy pomiędzy dziećmi chorymi na cukrzycę a dziećmi zdrowymi w odsetku komórek T CD4+ ani CD4+CD25+.  Jednakże, odsetek komórek T CD8+ i CD8+CD25+ był znamiennie niższy u chorych na cukrzycę wskazując prawdopodobnie na to, iż komórki CD8+ uległy migracji z krwi do trzustki w tym wczesnym stadium cukrzycy. U tych chorych na cukrzycę o wczesnym początku stwierdzono także utratę kontroli poziomu glukozy we krwi (udowodnione za pomocą oceny poziomu hemoglobiny glikowanej).   Komentarz edytorski: Stwierdzenie wczesnych zmian w subpopulacji limfocytów T u charych na T1DM sugeruje, iż interwencja w tym punkcie może zmienić postęp choroby.
Ibrahim WE et al., Egypt J Pediatr Allergy Immunol 2009; 6:69-76.

4. Porównanie diet ubogokalorycznych z różnymi proporcjami tłuszczów, białek I węglowodanów.
Istnieje wiele kontrowersji oraz sprzecznych poglądów dotyczących względnej skuteczności niskotłuszczowej, bogatowęglowodanowej diety w porównaniu z niskowęglowodanową, wysokobiałkową dietą.  W tym badaniu porównawczym grupa 811 dorosłych z nadwagą została w sposób losowy ustawiana na jedną z czterech diet: dwie niskotłuszczowe diety (20%); dwie wysokotłuszczowe diety (40%); dwie diety o przeciętnej zawartości białka (15%); i dwie wysokobiałkowe diety (25%).  Węglowodany stanowiły 35 do 65%.  Wszystkie diety uwzględniały deficyt 750 kalorii dziennie w porównaniu ze skalkulowaną wartością wyjściową.  Sesje poradnictwa grupowego i indywidualnego odbywały się okresowo, zalecano 90 minutowe ćwiczenia fizyczne na tydzień i monitorowano dostosowanie się do zaleceń poprzez wypełnianie indywidualnych dzienniczków przyjmowanego jedzenia oraz oparte na stronach internetowych narzędzia samodzielnego monitorowania. Uczestnicy i badacze byli zaślepieni odnośnie typu i celu stosowanych diet.  Badanie trwało 2 lata a jego wyniki pokazały, że wszystkie te diety są równie skuteczne w redukowaniu wagi ciała, promowaniu optymalnej równowagi HDL/LDL oraz zapewnieniu sytości i satysfakcji.       

Komentarz edytora: To badanie pokazuje, że utrata wagi może być osiągnięta poprzez zmniejszenie kalorii niezależnie od typu diety.
Sacks FM et al., New Eng J Med, 2009; 360:859-873.
Also see editorial by MB Katan, pp. 923-925.

5. Patogeny dróg oddechowych u dzieci z objawami ze strony układu oddechowgo i bez tych objawów.
Nowe techniki wykrywania patogenów spowodowały znaczny wzrost liczby organizmów, głównie wirusów, znajdowanych w układzie oddechowym dzieci.  Powstaje więc pytanie, jednakże, czy te mikroorganizmy powodują chorobę, czy jedynie wykorzystują chorobowo zmienione drogi oddechowe w celu ich kolonizacji.  W tym badaniu u 19 zdrowych dzieci w wieku 0 do 7 lat pobierano wymazy z nosa i gardła co dwa tygodnie przez okres 6-miesięcznego sezonu zimowego niezależnie od zgłaszanych objawów infekcji układu oddechowego.  Wymazy analizowano za pomocą PCR w kierunku obecności 11 wirusów oddechowych i 2 atypowych bakterii.  Najczęściej znajdowano rinowirusy i koronawirusy zarówno u dzieci z objawami jak i bez nich, a młodsze dzieci częściej wykazywały objawy ze strony układu oddechowego kiedy patogen był wykrywany.  Obecność wielu patogenów była częściej związana z objawami chorobowymi oraz z cięższym przebiegiem choroby.  

Komentarz edytora: Mała liczba badanych dzieci unimożliwia wyciągnięcie wniosków o efektach bezobjawowej kolonizacji układu oddechowego na późniejsze choroby dróg oddechowych u dzieci.
Van der Zalm MM et al., J Pediatr 2009; 154:396-400.

6. Różne objawy ze strony dróg oddechowych związane są z ekspozycją na izocjaniany u malarzy stosujących farby w sprayu.
Zawodowa astma została powiązana z ekspozycją na szereg substancji, spośród których D-izocyjaniany (NCOs) są najczęstsze.  Hipoteza tego badania zakłada, iż ekspozycja na oligomeryczne izocyjaniany powoduje nie tylko uczulenie ale także zmniejsza parametry czynnościowe płuc i zwiększa markery zapalne.  Do badania zgłosiło się w sumie 229 pracowników z 38 holenderskich farbiarni.  Poziomy NCOs w miejscach pracy były w granicach limitów zdrowotnych.  Na największą ekspozycję narażeni byli malarze stosujący farb rozpylanych na sprężone powietrze, podczas gdy inni pracownicy mieli mniejszą ekspozycję a ekspozycja pracowników biurowych wynosiła 0.  Ekspozycja na NCO została oszacowana poprzez pomiary NCO w miejscu pracy oraz opis aktywności pracownika w zależności od czasu w miejscu pracy. Wykonano badanie spirometryczne przed i po prowokacji metacholiną, poziomy swoistych wobec hexametyleno di-izocjanianu IgE i IgG oraz zmierzono poziom wydychanego tlenku azotu (eNO).  Ci, którzy mieli największą ekspozycję na NCO wykazywali największą nadreaktywność oskrzeli i najmniejszą wyjściową FEV1. Osoby z nadreaktywnością oskrzeli wykazywały większą szansę podwyższonego miana swoistych wobec NCO przeciwciał IgG, ale nie wykazano wzrostu IgE.  Nie wykazano korelacji pomiędzy eNO a ekspozycją na NCO.  Chociaż ekspozycja na NCO związana była z występowaniem objawów astmatycznych, również korelowała z objawami typowymi dla POChP.

Komentarz edytora: Na wnioski wypływające z tego badania może wpływać także obecność w miejscu pracy innych czynników potencjalnie wpływających na wynik badania.
Pronk A et al., Eur Resp J 2009; 33:494-501.
Komentarz edytorski J. Bourbeau and J. van der Palen, pp 459-460

7. Leczenie glukokortykosteroidami zwiększa ekspresję genu COX-2 w polipach nosa  in vivo.
Gen COX-2 koduje cyklooksygenazę, która bierze udział w syntezie prostaglandyn i jest indukowana w większości sytuacji przebiegających z zapaleniem.  W polipach nosa jednakże ekspresja COX-2 jest zahamowana, i nie jest wiadome czy niska aktywność COX-2 sprzyja tworzeniu polipów czy jest wynikiem tego zjawiska.  Glukokortykosteroidy (GCs) są stosowane w leczeniu polipów nosa i generalnie hamują transkrypcję docelowych genów w tym COX-2; ale w niektórych badaniach GCs albo nie wpływały na ekspresję COX-2 albo wręcz zwiększały ją.  W tym badaniu poziom COX-2 w bioptatach błony śluzowej nosa porównywano u chorych z polipami leczonymi z i bez GCs (Prednizon 30 mg/dobę przez 4 dni, zmniejszając o 5 mg co 2 dni, oraz donosowy budesonid 400 mcg dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, a następnie jedynie budesonid 400 mcg przez 20 tygodni).  Leczenie GCs redukowało rozmiar polipów i ułatwiało oddychanie.  W polipach mRNA dla COX-2 było podwyższone na koniec 2-tygodniowego leczenia GC.  Jednocześnie współwystępowało zmniejszenie eozynofilii i zwiększenie liczby neutrofili.  Autorzy przedstawili hipotezę zakładającą, iż leczenie GC może hamować ekspresję genów, których produkty zmniejszają transkrypcję COX-2.        

Komentarz edytora: Konieczne są dalsze badania regulacji prostanoidów aby wyjaśnić mechanizm zwiększania ekspresji COX-2 przez GC.
Pujols L et al., Eur Resp J 2009; 33:502-508.

8. Wpływ inhalacji swoistego alergenu na poziom adiponektyny w surowicy chorych na astmę.
Adipokiny są rozpuszczalnymi mediatorami wydzielanymi przez tkankę tłuszczową, które są powiązane z astmą.  Adiponektyna (ADN) jest przeciwzapalną adipokiną, a wysokie poziomy ADN w surowicy wydają się obniżać ryzyko astmy u ludzi, podczas gdy niskie poziomy ADN są związane z astmą.  Jednakże nie jest wyjaśnione czy astma powoduje spadek ADN czy też niski poziom ADN sprzyja powstaniu astmy. W tym badaniu grupa osób z nadwagą chorych na łagodną astmę poddana została prowokacji alergenowej i 24 godziny później próbki krwi zostały pobrane w celu oznaczenia poziomu ADN i innych mediatorów.  Astmatycy mieli znamiennie niże poziomy ADN niż osoby zdrowe, ale nie zaobserwowano zmiany poziomu po prowokacji alergenowej, co nie potwierdza wyników uzyskanych na mysim modelu wskazującym, iż zaostrzenie astmy powoduje spadek poziomu ADN.  

Komentarz edytora: Rola niskich poziomów AND w astmie wymaga dalszych wyjaśnień.
Sood A, et al., Chest, 2009; 135:287-294.
Także komentarz edytorski AE Dixon, pp 255-56. (Abstract not available)

9. Porównanie furoinianu flutikazonu i propionianu flutikazonu w leczeniu pyłkowicy u chorych uczulonych na cedr japoński.
Furoinian flutikazonu w postaci donosowej (FFNS) jest glukokortykoidem o zwiększonym powinowactwie i udowodnionej skuteczności w redukowaniu objawów i poprawy jakości życia (QoL).  To wieloośrodkowe badanie porównywało FFNS w dawce 110 mg raz dziennie z propionianem flutikazonu w postaci donosowej (FPNS) w dawce 200 mg dwa razy dziennie oraz z placebo w leczeniu 446 chorych z pyłkowicą uczulonych na cedr japoński. Uzyskano podobną poprawę w QoL, rynoskopii i podawanych przez chorych codziennych aktywności u chorych przyjmujących FFNS i FPNS i nie stwierdzono różnic w występowaniu działań ubocznych. Podawany raz dziennie FFNS jest równie skuteczny jak podawany dwa razy dziennie FPNS.  Komentarz edytora: Kiedykolwiek można zmniejszyć częstość podawania leku, zwiększa się przestrzeganie przyjmowania tego leku przez chorego.
Okubo K, et al., Allergy Asthma Proc, 2009; 30:84-94.
Badanie było sponsorowane przez GlaxoSmithKline KK - FFR 100652.

10. Doustnie przyjmowany sulfarofan zwiększa aktywność enzymów antyoksydacyjnych fazy II w górnych drogach oddechowych u ludzi.
Wolne rodniki tlenowe są powiązane z procesami zapalnymi i chorobami układu oddechowego u ludzi oraz w modelach zwierzęcych, a do zmniejszenia stresu oksydacyjnego konieczna jest aktywność enzymów antyoksydacyjnych gospodarza.  Sulfarofan (SFN) jest naturalnie występującym antyoksydantem spotykanym w brokułach, kapuście i kalafiorach, który aktywuje enzymy antyoksydacyjne fazy II In vitro oraz u zwierząt laboratoryjnych.  To badanie rozszerza powyższe obserwacje na ludzi.  Zdrowe, niepalace osoby (n=65) w wieku powyżej 18 lat zostały zrandomizowane do grupy otrzymującej placebo lub do grupy otrzymującej standaryzowaną, doustną dawkę ekstraktu SFN. Przetestowano szereg różnych dawek SFN. Przy rekrutacji pobrano wyjściowe próbki krwi oraz próbki płukania nosowego.  Dodatkowe dawki były podawane 2 i 3 dnia.  Płukanie nosowe było wykonane dnia 3, a próbki krwi dnia 4.  SFN był wykrywany we wszystkich próbkach surowicy pobranych 24 godziny po ostatniej dawce.  W grupie otrzymującej SFN w porównaniu z placebo stwierdzono znamienny, zależny od dawki wzrost aktywności enzymów antyoksydacyjnych II fazy w komórkach płukania nosowego przy jedynie łagodnych objawach ubocznych.  Komentarz edytora: Kontrolowane badania takie jak powyższe badanie są konieczne do oceny ilościowej wartości zdrowotnych naturalnych produktów.
Riedl MA et al., Clin Immunol 2009; 130:244-251.

11. Odmiany sekwencji wpływających na liczbę eozynofili są powiązane z astmą I zawałem mięśnia sercowego.
Eozynofilia dróg oddechowych jest powszechną cechą astmy, a eozynofile (Eos) uwalniają mediatory zapalne, które mogą wpływać na inne choroby.  Wykonano przeszukanie całego genomu w poszukiwaniu polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNPs) powiązanych z odmiennymi poziomami Eos we krwi. Te dane zostały skorelowane z astmą i innymi chorobami z komponentą zapalną.  Wstępne przeszukiwanie zostało wykonane u 9329 Islandczyków, a najistotniejsze SNPs zostały przebadane u 12118 Europejczyków i 5212 mieszkańców Wschodniej Azji.  Trzy SNPs były powiązane ze zwiększoną liczbą Eos i korelowały z astmą. Żaden polimorfizm nie korelował z COPD, a jeden był powiązany ze zwiększoną podatnością zachorowania na zawał mięśnia sercowego. Komentarz edytora: To badanie pokazuje moc badań polegających na przeszukiwaniu całego genomu w celu wyodrębnienia miejsc genomu powiązanych z chorobami zapalnymi.
Gudbjartsson DF, et al., Nature Genetics, 2009; 41:342-347.

12. Genetyczne odmiany promotora białka 1 podobnego do chitynazy-3 jest powiązane z atopią.
Choroby alergiczne występują u 10-20% dzieci na świecie, ale patogeneza atopii nie jest w pełni zrozumiała.  Uważa się, że wiele czynników genetycznych jak i czynników środowiskowych jest zaangażowana w ten proces.  Ludzkie chitynazy odgrywaja rolę w etiologii chorób zapalnych, i stwierdzono, że nowa klasa białek podobnych do chitynazy odgrywa rolę w zapaleniu.  Nieprawidłowa ekspresja białka 1 podobnego do chitynazy 3 (CHI3L1; YKL-40) jest powiązana z reumatoidalnym zapaleniem stawów, chorobami zapalnymi jelit, oraz innymi chorobami zapalnymi takimi jak astma.  Polimorfizmy pojedynczych nukleotydów (SNPs) w regionie promotora genu CHI3L1 ma także silne powiązanie z atopią.  W tym badaniu, 295 nie spokrewnionych atopików i 180 osób kontrolnych przebadano w kierunku określonego SNP tj. -247C/T.  Oznaczono poziom YKL-40 i IgE w surowicy oraz aktywność promotora CHI3L1. osoby z mutacją -247C/T miały wyższe poziomy YKL-40 i IgE w surowicy oraz podwójnie większą aktywność promotora w badaniach in vitro. Za zwiększoną transkrypcję może odpowiadać zwiększone wiązanie czynników transkrypcyjnych do promotora posiadającego mutację w pozycji -247.  Komentarz edytora: Powiązanie podwyższonych poziomów YKL-40 z atopią wymaga dalszego wyjaśnienia.
Sohn MH et al., Am J Resp Crit Care Med 2009; 179:449-456.