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World Allergy Organization
WAO's mission: To be a global resource and advocate in the field of allergy, advancing excellence in clinical care through education, research and training as a world-wide alliance of allergy and clinical immunology societies.

Revisão de Revistas Médicas: Março de 2011

Artigos revistos por Dr. Juan Carlos Ivancevich e Dr. Phil Lieberman

1. Características clínicas e laboratoriais da rinite alérgica e não-alérgica. A rinite alérgica (RA) e a não-alérgica (RNA) distinguem-se uma da outra pela presença de reactividade de testes cutâneos ou de IgE específica para alergénios na RA, mas pode haver sobreposição de outras características clínicas e laboratoriais. Com o objectivo de encontrar mais variáveis indicadoras de RA, os autores investigaram 1.511 doentes consecutivos (idades 18-81 anos, 56% do sexo feminino) diagnosticados com rinite. Os doentes foram submetidos a estudo que incluiu testes cutâneos por picada, hemograma e pesquisa de eosinófilos em secreção nasal, pico do fluxo nasal inspiratório (PFNI) medição e avaliação dos sintomas nasais usando a escala visual analógica (EVA). Os testes cutâneos por picada diagnosticaram RA à maioria (n = 1.107, 73%) e RNA a 404 (27%). A RA esteve associada a valores mais elevados no hemograma e na pesquisa de eosinófilos em secreção nasal, no PFNI, na pontuação EVA dos sintomas, mais espirros e prurido nasal, e sintomas de conjuntivite mais graves e recorrentes. Os doentes com RNA eram mais velhos, predominantemente do sexo feminino  e tinham frequentemente obstrução nasal e rinorreia, bem como episódios de cefaleias e disfunção olfativa ligeiramente mais frequentes. Numa análise de regressão logística final, 10 variáveis distinguiram RA de RNA: idade [razão de probabilidade (RP) 0,97], espirros (RP 4,09), prurido nasal (RP 3,84), sintomas nasais ligeiros (RP 0,21), intermitentes/graves (RP 3,66), EVA (RP 1,06), resposta clínica a anti-histamínicos (RP 22,59), conjuntivite  (RP 4,49), PNIF (RP 1,01) e pesquisa de eosinófilos em secreção nasal (RP 1,14). A análise ROC revelou elevada precisão preditiva para um modelo que incluiu essas variáveis com  um cut-off > 0,74, independentemente do diagnóstico de RA/RNA. Estes parâmetros clínicos e laboratoriais podem ajudar a reforçar ou a excluir o diagnóstico de RA obtido pelos testes cutâneos por picada.

Comentário do Editor: As características demográficas e clínicas adicionadas aos resultados dos testes cutâneos por picada podem ajudar a distinguir a rinite alérgica da não-alérgica. Di Lorenzo G, Pacord ML, Amodioc E et al. Differences and Similarities between Allergic and Nonallergic Rhinitis in a Large Sample of Adult Patients with  Rhinitis Symptoms. International Archives of Allergy and Immunology 2011; 155 (3):263-270. Abstract

2. Vacinação com o bacilo Calmette-Guérin (BCG) e prevenção de alergias. A vacinação na infância pode exercer uma influência importante no desenvolvimento do sistema imunitário. A BCG induz um efeito estimulante nas células T auxiliares 1 que altera os padrões de resposta das citocinas de tal modo que inibe a resposta imunológica das células T auxiliares 2, antagonizando a atopia. Este fenómeno já foi demonstrado tanto em modelos animais como em seres humanos. Nesta base, tem sido sugerido que a vacina do BCG administrada na infância pode ter um efeito protector contra o desenvolvimento de doenças atópicas. Para investigar esta hipótese, os autores fizeram uma revisão sistemática e meta-análise dos estudos publicados, avaliando a associação entre a vacinação do BCG na infância e o risco de desenvolver sensibilização alérgica, asma , eczema/dermite atópica, rinoconjuntivite alérgica e outras situações alérgicas. No total, 17 estudos publicados obedeciam aos critérios para inclusão na análise final, que incluiu 16 investigações epidemiológicas e um ensaio aleatório e controlado. A análise dos dados compilados não revelou evidência significativa de efeito protector da vacinação do BCG contra o risco de sensibilização, tal como avaliado por IgE sérica específica aos alergénios ou testes cutâneos por picada. Também não observaram evidência significativa de efeito protector da vacinação do BCG contra eczema atópico/dermite ou rinoconjuntivite alérgica. No entanto, os autores encontraram evidência de um modesto efeito protector da vacinação contra o risco de desenvolver asma, mas notaram que isso provavelmente não se devia à prevenção da sensibilização alérgica e podia explicar-se por enviesamento de publicação. Os autores concluíram que a vacinação do BCG na idade pré-escolar não reduz o risco de sensibilização alérgica, eczema atópico, ou rinoconjuntivite alérgica. Porém, o possível papel na redução do risco de alguns casos de asma infantil justifica a realização de mais estudos.

Comentário do Editor: Há pouca evidência que indique que a vacina Bacillus Calmette-Guérin (BCG) contra a tuberculose também protege as crianças contra o desenvolvimento de doenças alérgicas. Arnoldussen DL, Linehan M, Sheikh A. BCG vaccination and allergy: A systematic review and meta-analysis. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2011; 127 (1): 246-253.e21. Abstract

3. A exposição a antibióticos antes dos 6 meses de idade e o risco de asma na criança. Embora tenha sido referida uma associação entre o uso de antibióticos e o risco aumentado de asma na criança, as infecções do aparelho respiratório em crianças pequenas podem ser difíceis de distinguir dos sintomas precoces da asma. Alguns estudos podem, por isso, ter sofrido de enviesamento ''protopático'' se foram usados antibióticos para tratar problemas respiratórios que eram, de facto, sintomas precoces de asma. Com o objectivo de esclarecer estas questões, os autores examinaram a associação entre o uso de antibióticos nos primeiros 6 meses de vida e a asma e alergias aos 6 anos de idade. Foram recrutadas mulheres grávidas em 71 consultórios, entre 1997 e 2000; o grupo foi concebido de modo a que 40% das mães tinham asma. Fizeram-se entrevistas no primeiro mês pós-parto e novamente no 6º aniversário das crianças (±3 meses). As crianças diagnosticadas com asma antes dos 6 meses de idade foram excluídas de todas as análises sobre asma. A exposição a antibióticos antes dos 6 meses de idade foi associada ao risco aumentado de asma depois dos 6 meses [razão de probabilidade (RP) ajustada 1,52, intervalo de confiança (IC) de 95%: 1,07, 2,16] ou 3 anos (RP 1,66, IC 95%: 0,99, 2,79) de idade, e a exposição aumentada aumentava o risco. Em crianças  sem história de infecção respiratória no primeiro ano de vida, a RP foi de 1,66 (IC 95%: 1,12, 3,46), o que apoia a ausência de enviesamento protopático. O efeito adverso dos antibióticos foi mais evidente nas crianças sem história familiar de asma (RP 1,89, IC 95%: 1,00, 3,58). O uso precoce de antibióticos também foi associado com testes alérgicos positivos.

Comentário do Editor: A associação de antibióticos com o risco de asma deveria encorajar os médicos a evitar prescrever antibióticos desnecessariamente, sobretudo para crianças  sem predisposição genética para asma. Risnes KR, Belanger K, Murk W et al. Antibiotic Exposure by 6 Months and Asma  and Allergy at 6 Years: Findings in a Cohort of 1,401 US Children. American Journal of Epidemiology 2011; 173 (3): 310-318. Abstract

4. Corticosteróides intranasais para sintomas oculares de rinite alérgica. Para além dos sintomas nasais, a rinite alérgica é frequentemente acompanhada de sintomas oculares: lágrimas, prurido e vermelhidão. Os corticosteróides intranasais (CSIN) podem ser eficazes no tratamento dos sintomas oculares e nasais. Para avaliar a sua eficácia nos sintomas oculares da rinite alérgica, os autores efectuaram uma revisão sistemática de ensaios aleatórios publicados em língua inglesa, entre 1973 e 2009, que incluem as palavras-chave "corticosteróides intranasais", "rinite alérgica", "sintomas oculares", "conjuntivite alérgica” "rinoconjuntivite". A qualidade dos 32 estudos seleccionados foi avaliada usando a escala de Jadad (pontuação máxima = 13). Os dados foram analisados estatisticamente por diferença de média ponderada ou diferença de média normalizada. Os estudos foram separados em três grupos diferentes, dependendo se examinavam sintomas oculares individuais, uma pontuação total desses sintomas, ou ambos. A média ponderada global obtida com a escala de Jadad foi de 9,29 (IC 95%, 8,7-9,88). Para os estudos que referiam a pontuação total e os sintomas individuais (10 estudos), a média ponderada foi de 10,17 (IC 95%, 9,34-11). Para os estudos que apenas referiam os sintomas individuais (9 estudos), a média ponderada foi de 10,09 (IC 95%, 9,55-10,63). Para os estudos que referiam a pontuação total dos sintomas oculares, mas não os sintomas individuais (13 estudos), a média ponderada foi de 8,56 (IC 95%, 7,66-9,46). Estes estudos apoiam a eficácia dos CSIN no tratamento dos sintomas oculares da rinite alérgica.

Comentário do Editor: Ensaios clínicos mostram que os corticosteróides intranasais têm um impacto positivo nos sintomas oculares da rinite alérgica. Hong J, Bielory B, Rosenberg, JL et al. Efficacy of intranasal corticosteroids for the ocular symptoms of allergic rhinitis: A systematic review. Allergy and Asma  Proceedings 2011; 32 (1): 22-35. Abstract

5. Autoinactivação da 5-lipoxigenase humana. Os leucotrienos e as lipoxinas são produtos metabólicos do ácido araquidónico (AA), desempenhando ambos papéis importantes na resposta inflamatória que ocorre no metabolismo do AA. A síntese dos leucotrienos pró-inflamatórios e das lipoxinas anti-inflamatórias requer a enzima 5-lipoxigenase (5-LOX). Quando os leucócitos são activados, o AA é libertado da membrana nuclear e a 5-LOX passa para a membrana nuclear, onde os dois vão interactuar. A actividade da 5-LOX é de curta duração, aparentemente em parte devido a uma instabilidade intrínseca da enzima. Esta perda de actividade pode limitar a síntese dos seus produtos pró- e anti-inflamatórios. Em comparação com LOX homólogas, que são mais estáveis, os autores identificaram uma sequência específica de 5-LOX que seja responsável por desestabilizar a enzima. Esta sequência está envolvida na orientação do carboxil terminal, que liga o ferro catalítico. Da sua substituição com  a correspondente sequência de 8R-LOX resulta um 5-LOX mutante estável susceptível de análise cristolográfica. Estes estudos estruturais revelaram que o local activo da 5-LOX é distinto do dos seus homólogos.

Comentário do Editor: O conhecimento da estrutura da 5-LOX e de como ela regula a actividade da enzima poderia guiar o desenvolvimento de inibidores específicos da 5-LOX. Gilbert NC, Bartlett SG, Waight MT et al. The Structure of Human 5-Lipoxygenase. Science 2011; 331 (6014): 217-219. Abstract

6. Ligação entre a integridade cutânea e a susceptibilidade à asma.   O eczema (dermite atópica) precede frequentemente as doenças das vias aéreas, tais como a asma e a rinite alérgica –a chamada "marcha atópica". Esta curta revisão discute os possíveis mecanismos que ligam a sensibilização epicutânea às doenças das vias aéreas. Estudos genéticos implicam várias moléculas na fisiopatologia do eczema, sendo a filagrina a melhor compreendida. Esta proteína é necessária à manutenção da barreira cutânea; as mutações na filagrina estão fortemente associadas com a asma e o eczema, afectando também a gravidade da asma. Outro gene implicado na susceptibilidade à asma, ORMDL3, pode também desempenhar um papel na integridade da barreira cutânea. Na ausência de alterações nas funções da barreira, um "sinal de perigo", como a protease, dano adjuvante ou mecânico da pele, pode ser necessário para a sensibilização. Uma vez que ocorra sensibilização epicutânea, as respostas das vias aéreas são mediadas por citocinas Th2, quimiocinas CCR3, sinalização STAT6 e, da maior importância, uma resposta do tipo Th17. A libertação de linfopoietina estromal tímica da pele pode também levar a hiper-resposta das vias aéreas mediada por Th2.

Comentário do Editor: Revisão excelente que descreve a evidência genética e imunológica actual que apoia a relação entre as moléculas relacionadas com a barreira cutânea e a fisiopatologia da asma . Suzuki Y, Kodama M, Asano K. Skin barrier-related molecules and pathophysiology of asthma. Allergology International 2011; 60 (1):1-5. Full Text PDF, Open Access

7. Diagnosticar a hipersensibilidade a quinolonas. Têm sido reportadas reacções imediatas de hipersensibilidade a antibióticos com quinolonas, mas os testes de diagnóstico que verificam essas reacções são controversas. Os testes cutâneos podem produzir resultados falsos-positivos, e os testes de provocação com fármacos podem ser perigosos em doentes com reacções anafilácticas, pelo que a avaliação in vitro das respostas da IgE específica é necessária. Este estudo avalia a sensibilidade e especificidade de dois testes in vitro, um radio-imunoensaio (RIA) Sepharose e um teste de activação basofílica (BAT). Trinta e oito doentes com reacções alérgicas imediatas confirmadas (anafilaxia, choque anafiláctico ou urticária) a quinolonas e 35 controlos com tolerância conhecida a quinolonas foram incluídos no estudo. As quinolinas em causa foram moxifloxacina (n = 24), ciprofloxacina (n = 11) e levofloxacina (n = 3). Todas as amostras (sangue ou soro) foram testadas com cada uma das quinolonas. Das amostras de doentes, o Sepharose-RIA foi positivo em 12 casos (31,6%) e o BAT em 27 (71,1%). O Sepharose-RIA revelou índices positivos semelhantes às 3 quinolonas, mas com o BAT, 23 (60,5%) foram positivos a ciprofloxacina, 12 (31,6%) a moxifloxacina e 8 (21%) a levofloxacina. O BAT foi positivo em 3 dos 25 controlos (12%) e o Sepharose-RIA em nenhum. A especificidade do Sepharose-RIA foi demonstrada por testes de inibição. Confirmou-se que as reacções foram mediadas pela IgE usando o inibidor PI3K Wortmannin, que inibiu o BAT quando se usou anti-IgE, mas não fMLP, como estimulador basofílico em combinação com as várias quinolonas. O Sepharose-RIA e o BAT foram repetidos em amostras positivas 1 ano depois. A reposta em todos os casos foi mais baixa do que nas medições originais, e quatro passaram a negativos, o que demonstra depuração da IgE.

Comentário do Editor: As reacções imediatas de hipersensibilidade a quinolonas existem e o teste de activação basofílica pode ser um método útil e seguro para diagnosticar a alergia a quinolonas. Aranda A, Mayorga C, Ariza A, et al. In vitro evaluation of IgE-mediated hypersensitivity reactions to quinolones. Allergy 2011; 66 (2): 247-254. Abstract

8. O papel da osteopontina (OPN) na asma humana.  A OPN é uma citocina que medeia a adesão, a migração e a sobrevida celulares. É produzida pela maioria das células do sistema imunitário, incluíndo células T, células B, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, células exterminadoras naturais e mastócitos, bem como células estruturais, como fibroblastos e células do músculo liso e epiteliais. A expressão aumentada de OPN tem sido observada em várias doenças pulmonares mediadas por células T-auxiliares 1, incluindo as doenças granulomatosas e a fibrose pulmonar, e alguma evidência sugere que também contribui para as inflamações ligadas às células T-auxiliares 2. Para investigar o papel da OPN na asma, os autores estudaram amostras séricas de 35 doentes com asma ligeira-a-moderada (LMA) e 19 com asma grave (AG) durante as exacerbações (n = 17) e enquanto estáveis, bem como de 17 controlos saudáveis. Destes, 29 doentes com asma estável e nove controlos também foram submetidos a broncoscopia com colheita do lavado broncoalveolar (LBA). Globalmente, os asmáticos tinham níveis de OPN sérica significativamente mais elevados do que os controlos (47,92 vs. 20,25 ng/mL), sem diferenças significativas entre os doentes com LMA ou AG. Entre os doentes asmáticos, os níveis de OPN sérica foram significativamente mais baixos durante as exacerbações do que enquanto estáveis (50,33 vs. 58,97 ng/mL). Os níveis de OPN estiveram também significativamente aumentados no LBA dos asmáticos, comparativamente com o dos controlos (1,108 vs. 0,746 ng/mL). As biópsias das amostras revelaram que as células epiteliais e subepiteliais brônquicas expressavam significativamente mais OPN nos doentes asmáticos (40% e 21%, respectivamente) do que nos controlos (5% e 2%, respectivamente). A expressão de OPN por células subepiteliais infiltrantes também foi mais elevada nos asmáticos, do que nos controlos, tendo os doentes com AG expressão de OPN significativamente mais elevada do que os doentes com LMA. Os investigadores também verificaram que, nos doentes asmáticos, a expressão de OPN no epitélio brônquico, e especialmente o subepitélio, estava inversamente correlacionada com o VEF1. Além disso, a expressão de OPN estava correlacionada com a espessura da membrana basal reticular, que estava aumentada nos doentes asmáticos, e mais ainda nos doentes com AG do que nos com LMA. A expressão de OPN na asma humana está, assim, associada com as alterações na remodelação e correlaciona-se com a gravidade da doença.

Comentário do Editor: Os níveis de OPN estão aumentados nos doentes com asma, e a expressão da OPN subepitelial nas vias aéreas está associada com a gravidade da asma. Samitas K, Zervas E, Vittorakis S et al. Osteopontin expression and relation to disease severity in human asthma. The European Respiratory Journal 2011; 37 (2): 331-341. Abstract

9. Mecanismos da resistência a Streptococcus pneumoniae.      O Streptococcus pneumoniae é um importante patogénio humano facilmente passível de recombinação e transformação. A população de S. pneumoniae vai-se tornando cada vez mais resistente a antibióticos devido à difusão de alguns clones multi-resistentes a fármacos, mas estudos epidemiológicos têm sido prejudicados pela dificuldade em distinguir mutações que surgem através da linhagem directa dos que surgem por transferência horizontal. Este estudo caracterizou 240 estirpes de Pneumococcoal Molecular Epidemiology Network clone 1 (PMEN1), um clone multi-resistente originalmente do serotipo 23F, que foi isolado em Espanha, em 1984, e que se espalhou por todo o mundo. Eventos de recombinação foram analisados separadamente a partir de substituições das bases. Foram detectadas mais de 700 recombinações, genes com codificação de importantes antigénios frequentemente afectados, e recombinação de alvos para potenciais vacinas. Outras estirpes expandiram-se depois das estirpes dominantes terem sido eliminadas pela vacina pneumocócica conjugada 7-valente. A fármaco-resistência, particularmente a macrólidos, pareceu ter surgido independentemente múltiplas vezes. Esta linhagem evitou repetidamente a pressão da vacina e, ao longo dum período relativamente curto, adquiriu fármaco-resistência.

Comentário do Editor:  É necessário compreender como as populações de bactérias patogénicas respondem à vacina e à pressão dos antibióticos para que se desenvolvam eficazes medidas de controlo. Croucher NJ, Harris SR, Fraser C et al. Rapid Pneumococcal Evolution in Response to Clinical Interventions. Science 2011; 331 (6016): 430-434. Abstract

10. MeDALL (Mechanisms of the Development of ALLergy) As  doenças alérgicas surgem duma complicada mistura de factores genéticos, epigenéticos e ambientais. O consórcio recentemente constituído, MeDALL, tem por objectivo proporcionar uma abordagem integrada e multidisciplinar para compreender como esses factores produzem complexos fenotipos alérgicos. Especialistas em alergologia, epidemiologia, bioquímica de alergénios, imunologia, biologia molecular, epigenética, genómica funcional, bio-informática e biologia computacional e de sistemas vão colaborar para obter conhecimento dos mecanismos da iniciação alérgica, que será usado para desenvolver métodos para o diagnóstico precoce e prevenção, e para identificar alvos terapêuticos. O consórcio propõe-se alavancar os coortes de nascimento europeus existentes para identificar fenotipos clássicos e novos de doenças alérgicas associadas à IgE para análise aprofundada. Estes fenotipos serão então usados para guiar a colheita de dados adicionais dos coortes em 2012-2013, quando os participantes terão 4 a 18 anos de idade, para uso em estudos mecanísticos, incluindo a caracterização de alergénios, investigação epigenética e proteómica, abordagens em biologia transcriptómica e de sistemas, estudos in vitro de respostas imunológicas humanas e experiências em modelos animais. Após validação dos mecanismos identificados, os achados serão usados para desenvolver aplicações clínicas. Será também proposta uma definição uniforme de doenças alérgicas graves.

Comentário do Editor: Os resultados do programa MeDALL ajudarão a melhorar o diagnóstico precoce, a apontar estratégias de prevenção primárias e secundárias e a desenvolver novos tratamentos rentáveis para as doenças alérgicas. Bousquet J, Anto J, Auffray C et al. MeDALL (Mechanisms of the Development of ALLergy): an integrated approach from phenotypes to systems medicine. Allergy 2011 [Published online before print. doi: 10.1111/j.1398-9995.2010.02534.x] Full Text PDF

11. Endotipos da asma. Os doentes com asma apresentam uma variedade de sintomas, gravidade e respostas a tratamento. Se a asma é uma doença com apresentações variáveis ou várias doenças com sobreposição de sintomas ainda é objecto de discussão. Os autores propõem que a asma é uma colecção de "endotipos", ou de entidades distintas, cada uma com a sua etiologia ou mecanismo fisiopatológico. Os endotipos poderiam ser potencialmente identificados como agregados que surgem das características clínicas, fisiologia, imunologia, patologia, genética, resposta ao tratamento, e outros componentes da doença. Como tentativa preliminar para identificar endotipos, os autores seleccionaram sete parâmetros (características clínicas, biomarcadores, fisiologia pulmonar, genética, histopatologia, epidemiologia e resposta ao tratamento) e especificaram que cada endotipo deve ser definido por, pelo menos, cinco. Como exemplos, foram propostos seis endotipos: asma sensível à aspirina, micose broncopulmonar alérgica, asma alérgica (adulto), espirros em idade pré-escolar preditivos de asma, asma hiper-eosinofílica grave de início tardio e asma dos esquiadores. Os autores salientam que ainda há muito a aprender sobre os potenciais endotipos e subjacentes mecanismos, mas que esta abordagem poderá levar à realização de ensaios clínicos mais apropriados, à identificação de novos biomarcadores e melhores tratamentos específicos.

Comentário do Editor: Usar o conceito de que a asma é uma síndrome que consiste em vários endotipos para compreender os processos da doença pode ser um desafio, mas pode levar à obtenção de tratamentos específicos. Lötvall J, Akdis CA, Bacharier LB et al. Asma  endotypes: A new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2011; 127 (2): 355-360.