Contact WAO | e-News Sign Up | Site Map | Home  
World Allergy Organization
WAO's mission: To be a global resource and advocate in the field of allergy, advancing excellence in clinical care through education, research and training as a world-wide alliance of allergy and clinical immunology societies.

Обзор медицинских журналов

Март 2011 г.

Обзор подготовлен Dr. Juan Carlos Ivancevich и Dr. Phil Lieberman

1. Клинические и лабораторные характеристики аллергического и неаллергического ринита.

Аллергический ринит (AR) и неаллергический ринит (NAR) отличаются друг от друга наличием реактивности в кожных тестах или наличием аллерген-специфических IgE при AR, однако могут иметь ряд перекрывающихся клинических и лабораторных характеристик. Для поиска дополнительный вариабельных параметров, предикативных для AR, авторы исследовали 1511 пациентов, находящихся под длительным наблюдением (возраст 18-81, 56% - женщины) и имеющих диагноз «ринит». Пациенты проходили полное аллергологическое обследование, включающее кожные тесты, подсчет эозинофилов крови и назального секрета, пикфлоуметрию, и оценку назальных симптомов. Большинство пациентов (n = 1,107, 73%) имели диагноз, поставленный на основании кожных тестов, 404 (27%) имели NAR. AR был ассоциирован с повышенным количеством эозинофилов в крови и назальном секрете, повышенными показателями ФВД, выраженностью назальных симптомов, чиханием и зудом, большей тяжестью симптомов и рецидивирующим конъюнктивитом. Пациенты с NAR были более старшего возраста, среди них преобладали женщины, чаще наблюдались назальная обструкция и ринорея, а также более частые эпизоды рецидивирующей головной боли и нарушений зрения. С помощью логистической регрессионной модели были выявлены 10 переменных, отличающих AR от NAR: возраст (относительный риск [OR] 0.97), чихание (OR 4.09), назальный зуд (OR 3.84), заложенность носа (OR 0.21), средние/тяжелые назальные симптомы (OR 3.66), VAS (OR 1.06), клинический ответ на антигистаминные препараты (OR 22.59), конъюнктивит (OR 4.49), показатели ФВД (OR 1.01) и назальное содержание эозинофилов (OR 1.14). Эти переменные имели высокую прогностическую точность  при cutoff >0.74, независимо от диагностики AR/NAR. Эти клинические и лабораторные параметры могут помочь утвердить или исключить диагноз AR, установленный на основании кожного тестирования.

Комментарий редактора: Демографические и клинические характеристики в дополнение к результатам кожного тестирования могут помочь дифференцировать аллергический ринит от неаллергического.

Di Lorenzo G, Pacord ML, Amodioc E et al. Differences and Similarities between Allergic and Nonallergic Rhinitis in a Large Sample of Adult Patients with Rhinitis Symptoms. International Archives of Allergy and Immunology 2011; 155(3):263-270.

Abstract

 

2. Вакцинация BCG и превенция аллергии.

Вакцинация в детском возрасте оказывает большое раннее влияние на развитие иммунной системы. BCG индуцирует стимуляцию Тh1, что приводит к изменению цитокинового ответа, приводящему к подавлению Th2-зависимого иммунного ответа, в результате чего тормозится проявление атопии. Этот феномен был продемонстрирован и в моделях на животных, и в клинических исследованиях. Было сделано заключение, что вакцинация BCG в детском возрасте может оказывать протективный эффект против развития атопических заболеваний. Для изучения этой гипотезы авторы предприняли систематический обзор и мета-анализ опубликованных исследований, в которых оценивались ассоциация между вакцинацией BCG в детском возрасте и риском развития аллергической сенсибилизации, астмы, экземы/атопического дерматита, аллергического конъюнктивита и других аллергических состояний. В целом было проанализировано 17 клинических исследований (16 эпидемиологических и 1 рандомизированное контролируемое исследование). Анализ массива данных не выявил протективного эффекта вакцинации BCG в отношении риска сенсибилизации, что показано с помощью определения аллерген-специфических IgE в сыворотке крови и кожного тестирования. Более того, не было обнаружено значимых доказательств протективного эффекта вакцинации BCG против атопической экземы/дерматита и аллергического риноконъюнктивита. Однако было обнаружен выраженный протективный эффект вакцинации BCG в отношении риска развития астмы. Авторы указывают, что протективный эффект скорее всего не связан с аллергической сенсибилизацей. Сделано заключение, что дошкольная вакцинация BCG не снижает риск аллергической сенсибилизации, атопической экземы или аллергического риноконъюнктивита. Однако ее возможная роль в снижении риска детской астмы требует дальнейшего изучения.

Комментарий редактора: Недостаточно доказательств для утверждения, что вакцинация BCG против туберкулеза также защищает детей от развития аллергических заболеваний.

Arnoldussen DL, Linehan M, Sheikh A. BCG vaccination and allergy: A systematic review and meta-analysis. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2011; 127(1): 246-253.e21.

Abstract

 

3. Применение антибиотиков у детей в первые 6 месяцев и риск развития детской астмы.

Хотя была описана ассоциация между применением антибиотиков и повышением риска детской астмы, инфекции респираторного тракта у детей раннего возраста трудно отличимы от ранних симптомов астмы. Были проведены исследования по оценке «протопатического» действия антибиотиков, использованных при лечении респираторных симптомов, которые на самом деле были ранними симптомами астмы. Авторы исследовали ассоциация между применением антибиотиков у детей в период первых 6 месяцев жизни и проявлением аллергии и астмы на 6-м году жизни. Беременные женщины были включены в исследование в 71 клинике в период с 1997 по 2000 гг., 40% матерей имели астму. Опрос проводили в течение 1 месяца после родов и при наступлении 6-летнего возраста ребенка (+/- 3 месяца). Из анализа исключались дети, у которых астма проявлялась до достижения 6-летнего возраста. Применение антибиотиков в период первых 6 лет жизни было ассоциировано с повышенным риском развития астмы после 6 месяцев  (OR 1.52, доверительный интервал 95%, CI]: 1.07, 2.16) или 3 лет (OR 1.66, 95% CI: 0.99, 2.79) жизни, более длительное время применение антибиотиков было связано с повышением риска. У детей, не имевших респираторных инфекций в течение 1-го года жизни, OR составлял 1.66 (95% CI: 1.12, 3.46). Неблагоприятный эффект антибиотиков был более выражен у детей, не имеющих в семейном анализе астмы (OR 1.89, 95% CI: 1.00, 3.58). Раннее применение антибиотиков было также ассоциировано с положительными результатами аллергологических тестов.

Комментарий редактора: Ассоциация применения антибиотиков с риском развития астмы должно стать для врача предупреждением избегать необоснованного назначения антибиотиков, в частности, детям, не имеющим генетически обусловленной предрасположенности к астме.

Risnes KR, Belanger K, Murk W et al. Antibiotic Exposure by 6 Months and Asthma and Allergy at 6 Years: Findings in a Cohort of 1,401 US Children. American Journal of Epidemiology 2011; 173(3): 310-318.

Abstract

 

4. Применение интраназальных кортикостероидов при глазных симптомах аллергического ринита.

Аллергический ринит, в дополнение к назальным симптомам, часто сопровождается глазными симптомами, в том числе слезоточивостью, раздражением и покраснением. Интраназальные кортикостероиды (ИГКС) могут быть эффективными в лечении и глазных, и назальных симптомов. Для оценки эффективности ИГКС для снятия глазных симптомов аллергического ринита авторы провели систематический обзор результатов рандомизированных клинических исследований, опубликованных в период 1973-2009 гг., которые включали «интраназальные кортикостероиды», аллергический ринит», «глазные симптомы», «аллергический конъюнктивит», «риноконъюнктивит» в качестве ключевых слов. Качество 32 подходящих исследований оценивали по Jadad score (максимальная величина 13). Полученные данные подвергли статистическому анализу. Исследования были распределены в 3 группы в зависимости от того, исследовались ли индивидуальные глазные симптомы, все глазные симптомы или и то, и другое. Средневзвешеное значение составило 9.29 (95% CI, 8.7-9.88). Для исследований, где изучались и индивидуальные, и общие симптомы (10 исследований), средневзвешенное составило 10.17 (95% CI, 9.34-11). Для исследований индивидуальных симптомов (9 исследований) средневзвешенное составило (95% CI, 9.55-10.63). В исследованиях, где рассматривались общие глазные симптомы, но не индивидуальные (13 исследований), средневзвешенное составило 8.56 (95% CI, 7.66-9.46). Эти исследования свидетельствуют в пользу эффекивности применения ИГКС при глазных симптомах аллергического ринита.

Комментарий редактора: Клинические исследования показали, что интраназальные кортикостероиды оказывают положительное действие на глазные симптомы аллергического ринита.

Hong J, Bielory B, Rosenberg, JL et al. Efficacy of intranasal corticosteroids for the ocular symptoms of allergic rhinitis: A systematic review. Allergy and Asthma Proceedings 2011; 32(1): 22-35.

Abstract

 

5. Аутоинактивация 5-липоксигеназы человека.

Лейкотриены и липоксины представляют собой продукты метаболизма арахидоновой кислоты (АА). Они играют важную роль в воспалительном ответе, который происходит при участии АА. Синтез обоих провоспалительных лейкотриенов и противовоспалительных липоксинов требует фермента 5-липоксигеназы (5-LOX). Когда происходит активация лимфоцитов, АА высвобождается из ядерной мембраны, а 5-LOX транслоцируется в ядерную мембрану, где они взаимодействуют. Активность 5-LOX кратковременна, частично это обусловлено внутренней нестабильностью фермента. Потеря активности может ограничивать синтез про- и противовоспалительных продуктов. Путем сравнения гомологов 5-LOX авторы идентифицировали 5-LOX-специфические последовательности, которые ответственны за дестабилизацию фермента. Эти последовательности расположены в С-концевом участке, который связывает каталитическое железо. Замена их на соответствующие последовательности 8R-LOX приводила к образованию стабильных мутантных форм 5-LOX, пригодных для кристаллографического анализа. Структурные исследования показали, что активный центр 5-LOX отличается от такового у его гомологов.

Комментарий редактора: Знание структуры 5-LOX и способов регуляции его активности может способствовать разработке специфических ингибиторов 5-LOX.

Gilbert NC, Bartlett SG, Waight MT et al. The Structure of Human 5-Lipoxygenase. Science 2011; 331(6014): 217-219.

Abstract

 

6. Связь между целостностью кожи и восприимчивости к астме.

Экзема (атопический дерматит) часто предшествует болезням дыхательных путей, в том числе астма и аллергический ринит, - так называемый «атопический марш». В кратком обзоре обсуждаются возможные механизмы, связывающие кожную сенсибилизацию с аллергическими заболеваниями. Генетические исследования позволили выявить молекулы, вовлеченные в патофизиологию экземы. Наиболее исследованным является филлагрин. Филлагрин необходим для поддержания барьерных функций кожи; его мутации значимо ассоциированы с астмой, сопровождаемой экземой, и также с тяжестью астмы. Другой ген, связанный с развитием астмы, ORDML3, также может играть роль в целостности кожного барьера. При отсутствии или нарушении барьерных функций, «сигнал опасности» - протеаза, адъювант, механическое повреждение кожи – может привести к сенсибилизации. Если происходит кожная сенсибилизация, ответ дыхательных путей опосредуется Th2-цитокинами, CCR3-хемокинами, STAT6, и, что наиболее важно, Th17-зависимыми механизмами. Высвобождение тимического стромального лимфопоэтина в коже также может приводить к Th2-опосредованной гиперреактивности дыхательных путей.

Комментарий редактора: Прекрасный обзор, в котором описаны генетические и иммунологические доказательства, которые поддерживают представление о взаимосвязи между молекулами, вовлеченными в осуществление барьерных функций кожи, и патогенезом астмы.

Suzuki Y, Kodama M, Asano K. Skin barrier-related molecules and pathophysiology of asthma. Allergology International 2011; 60(1):1-5.

Full Text PDF, Open Access

 

7. Диагностика гиперчувствительности к хинолонам.

Реакции немедленной гиперчувствительности к хинолоновым антибиотикам описаны, но диагностические тесты для проверки этих реакций пока неоднозначны. Кожные тесты могут давать ложноположительные результаты, а провокационные тесты могут быть опасны для пациента, у которых имеются анафилактические реакции. Необходимо определение специфических IgE в сыворотке. Это исследование оценивает чувствительность и специфичность двух тестов in vitro: радиоиммуноанализа (RIA) и теста активации базофилов (BAT). В исследование было включено 38 пациентов с подтвержденными аллергическими реакциями немедленного типа (анафилаксия, анафилактический шок или крапивница) на хинолоны и 35 участников группы сравнения с известной толерантностью к хинолонам. Исследовали моксифлоксацин (N=24), ципрофлоксацин (N=11) и левофлоксацин (N=3). Все образцы (кровь и сыворотка) были протестированы с каждым антибиотиком. Тест Sepharose-RIA дал положительный результат в 12 случаях (36%), ВАТ – в 27 случаях (71,1%). В тесте Sepharose-RIA были получены сходные положительные результаты по всем 3 антибиотикам, а в тесте ВАТ 23 (60,5%) были положительными к ципрофлоксацину, 12 (31,6%) – к моксифлоксацину и 8 (21%) – к левофлоксацину. Тест ВАТ дал положительные результаты в 3 из 25 контрольных образцов (12%), в тесте Sepharose-RIA не было обнаружено положительных результатов при анализе контрольных образцов. Специфичность Sepharose-RIA была показана в ингибиторных тестах. Было подтверждено, что реакции опосредованы IgE (с использованием PI3K ингибитора вортманнина, который ингибирует ВАТ, когда для стимуляции эозинофилов в сочетании с исследуемыми антибиотиками использовался IgE, а не fMLP. Положительные образцы были повторно протестированы с помощью Sepharose-RIA и BAT через 1 год. Во всех случаях ответ был ниже, чем при исходных измерениях, а 4 образца дали отрицательный результат, что показывает удаление IgE.

Комментарий редактора: Реакции немедленной гиперчувствительности к хинолонам существуют, и ВАТ-тест может рассматриваться как приемлемый и безопасный метод для диагностики аллергии к хинолонам.

Aranda A, Mayorga C, Ariza A, et al. In vitro evaluation of IgE-mediated hypersensitivity reactions to quinolones. Allergy 2011; 66(2): 247-254.

Abstract

 

8. Роль остеопонтина (OPN) в развитии астмы.

OPN представляет собой цитокин, который опосредует клеточную адгезию, миграцию и выживание/ Он продуцируется большинством клеток иммунной системы, включая Т-клетки, В-клетки, макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, НК-клетки и тучные клетки, а также фибробласты, гладкомышечные клетки и эпителиальные клетки. Увеличение экспрессии OPN наблюдалось при некоторых Th1-опосредованных легочных заболеваниях, включающих грануломатозные болезни и легочный фиброз, также есть свидетельства его участия в Th2-опосредованном воспалении. Для исследования роли OPN в развитии астмы авторы изучали образцы сыворотки, собранные у 35 пациентов с астмой средней тяжести и 19 пациентов с тяжелой астмой во время приступа (n=17) и в период стабильности, а также от 17 здоровых доноров. 29 пациентам с астмой в период стабильности и 9 здоровым донорам была проведена бронхоскопия со сбором бронхоальвеолярного лаважа. В целом, у пациентов с астмой обнаруживались значимо повышенные уровни OPN по сравнению с контролем (47.92 по сравнению с 20.25 ng/mL). У пациентов с астмой уровень OPN был выше в период обострения, чем в период стабильности (50.33 по сравнению с 58.97 ng/mL). Также уровни OPN были значимо повышены в бронхоальвеолярной жидкости пациентов с астмой (1.108 по сравнению с 0.746 ng/mL). Анализ биоптатов показал, что эпителиальные и субэпителиальные клетки экспрессируют значимо больше OPN у пациентов с астмой (40% и 21% соответственно) по сравнению с контролем (5% и 2% соответственно).  У пациентов с тяжелой астмой уровень экспрессии OPN был выше, чем у пациентов с астмой средней тяжести. Также обнаружено, что у пациентов с астмой экспрессия OPN в бронхиальном эпителии и субэпителии обратно коррелировала с показателями ФВД. В дополнение, экспрессия OPN коррелирует с толщиной ретикулярной базальной мембраной, которая выше у пациентов с астмой. Таким образом, экспрессия OPN при астме связана с ремоделированием и коррелирует с тяжестью течения заболевания.

Комментарий редактора: уровни OPN увеличиваются у пациентов с астмой, а субэпителиальная экспрессия OPN в дыхательных путях ассоциирована со степенью тяжестью астмы.

Samitas K, Zervas E, Vittorakis S et al. Osteopontin expression and relation to disease severity in human asthma. The European Respiratory Journal 2011;37(2): 331-341.

Abstract

 

9. Механизмы устойчивости к Streptococcus pneumoniae.

Streptococcus pneumoniae представляет собой основной патоген человека, который легко рекомбинирует и трансформируется. Популяция S. pneumoniae становится все более устойчивой к антибиотикам за счет распространения нескольких клонов с множественной лекарственной резистентностью, однако эпидемиологические исследования в значительной мере тормозятся из-за трудностей в различии мутаций, возникающих за счет прямой линейности, от мутаций, возникающих при горизонтальном переносе. В исследовании охарактеризовано 240 штаммов из Pneumococcoal Molecular Epidemiology Network clone 1 (PMEN1) – клона с множественной лекарственной устойчивостью, изначально принадлежащему к серотипу 23F, который был выделен в Испании в 1984 году и имеет всемирное распространение. Рекомбинация исследовалась отдельно от замены оснований. Рекомбинация происходила более 700 раз, включая 10 переключений капсулы и рекомбинацию потенциальных мишеней белковых вакцин. Другие штаммы распространились после элиминации доминантных штаммов в результате применения семивалентной пневмококковой конъюгированной вакцины. Устойчивость к лекарствам, в частности, к макролитам, по-видимому, возникала независимо несколько раз. Таким образом, единичные линии повторно уходили от воздействия вакцины и приобрели лекарственную устойчивость за сравнительно короткий промежуток времени.

Комментарий редактора: Понимание того, каким образом популяция патогенных бактерий отвечает на вакцину и воздействие антибиотиков будет необходимым для разработки эффективных мер контроля заболевания.

Crouched NJ, Harris SR, Fraser C et al. Rapid Pneumococcal Evolution in Response to Clinical Interventions. Science 2011; 331(6016): 430-434.

Abstract

 

10. Консорциум MeDALL  (Mechanisms of the Development of ALLergy)

К развитию аллергических заболеваний приводит комплекс генетических факторов, эпигенетических факторов и факторов окружающей среды. Недавно образованный консорциум MeDALL имеет целью предоставление интегрированных мультидисциплинарных подходов к пониманию того, как упомянутые факторы приводят к формированию сложных аллергических фенотипов. Эксперты в области аллергологии, эпидемиологии, биохимии аллергенов, иммунологии, молекулярной биологии, эпигенетики, функциональной геномики, биоинформатики и системной биологии будут сотрудничать для выяснения механизмов индукции аллергии, которые могут в дальнейшем быть использованы для разработки методов ранней диагностики и превенции заболевания, а также для идентификации терапевтических мишеней. Консорциум планирует исследовать существующие европейские когорты , наблюдаемые с момента рождения, для выявления классических и новых фенотипов IgE-ассоциированных аллергических заболеваний для последующего анализа. Эти фенотипы будут использованы для сбора дополнительных данных в когортах 2012-2013 гг., возраст участников составляет 4-18 лет, для характеристики аллергенов, эпигенетических и протеомных исследований, транскриптомных и системных биологических исследований, исследований иммунного ответа in vitro и экспериментальных исследований в моделях на животных. После валидации выявленных механизмов планируется разработка клинических приложений. Будет предложено общее определение тяжелых аллергических заболеваний.

Комментарий редактора: Результаты программы MeDALL будут способствовать совершенствованию ранней диагностики, созданию направленных стратегий первичной и вторичной профилактики и разработке новых экономически эффективных способов лечения алллергических заболеваний.

Bousquet J, Anto J, Auffray C et al. MeDALL (Mechanisms of the Development of ALLergy): an integrated approach from phenotypes to systems medicine. Allergy 2011 [Published online before print. doi: 10.1111/j.1398-9995.2010.02534.x]

Full Text PDF

 

11. Эндотипы астмы.

У пациентов с астмой наблюдается широкий спектр симптомов, вариантов течения и ответа на лечение. В настоящее время обсуждается, является ли астма одним заболеванием с различными проявлениями или же это несколько заболеваний с перекрывающимися характеристиками и симптомами. Авторы предполагают, что астма в действительности представляет собой набор "эндотипов", или отдельных вариантов заболевания, каждый из которых имеет определенный этиологический и патофизиологический механизм. Эндотипы могут быть потенциально быть определены как кластеры клинических признаков, физиологии, иммунологии, патологии, генетики, ответа на лечение и других компонентов заболевания. Как предварительную попытку идентифицировать эндотипы, авторы выбрали 7 параметров (клинические характеристики, биомаркеры, физиология легких, генетика, гистопатология, эпидемиология и ответ на лечение) и выяснили, что каждый эндотип может быть определен  как минимум пятью. Например, были предложены 6 эндотипов: аспирин-чувствительная астма, аллергический бронхолегочный микоз, аллергическая астма взрослых, предшествующие астме индикативные хрипы дошкольного возраста, тяжелая гиперэозинофильная астма позднего развития и астма в пограничных районах. Авторы подчеркивают, что еще предстоит глубокое изучение потенциальных эндотипов и механизмов, лежащих в их основе, однако  этот подход может привести к более совершенным клиническим исследованиям, выявлению новых биомаркеров и разработке новых методов лечения, направленных на определенные механизмы заболевания.

Комментарий редактора: Применение для понимания процесса заболевания концепции о том, что астма представляет собой синдром, состоящий из нескольких эндотипов, в достаточной степени спорно, но может привести к разработке лечения, направленного на патологические механизмы болезни.

Lötvall J, Akdis CA, Bacharier LB et al. Asthma endotypes: A new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2011; 127(2): 355-360.

Abstract