Disease Summaries

Remodeling dróg oddechowych w alergii

Opublikowano na witrynie: grudzień 2008 r.

Phillip L. Lieberman, M.D., FAAACI
Profesor Medycyny i Pediatrii
Oddział Alergii i Immunologii
Uniwersytet Tennessee, Wydział Medycyny
Germantown, Tennessee

Wybierz jedna z opcji Wstęp Definicja Kliniczne rozpoznanie remodelingu drogą kolejnych pomiarów funkcjonalności dróg oddechowych Rola IgE i atopii Mechanizmy, znajdujące się u podstaw procesu remodelingu alergicznego Czy poziomy IgE mogą polaryzować reakcje na leczenie? Podsumowanie Wykaz literatury

Wstęp

Przekonanie, że astma może spowodować nieodwracalne uszkodzenie płuc i spadek objętości powietrza w FEV1 (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa, ang. forced expiratory volume), nie jest niczym nowym, ale ostatnio jego istotność znacząco wzrosła. Przed rokiem 1980, przeszukiwanie dostępnej na tamten czas literatury nie wykazywało pozycji opisujących zagadnienie remodelingu dróg oddechowych w astmie. W dekadzie między rokiem 1980 i 1990, znajduje się dwa doniesienia na ten temat. Z kolei od roku 1990 do chwili obecnej, liczba dostępnych doniesień przekroczyła 160. Najprawdopodobniej, nie jest zbiegiem okoliczności to, że ten zauważalny wzrost zainteresowania procesem remodelingu dróg oddechowych nastąpił równolegle ze wzrostem liczby artykułów, opisujących aspekty procesów zapalnych w astmie. Przed rokiem 1980, tylko 54 prace dotyczyły stanów zapalnych w przebiegu astmy, między rokiem 1980 i 1990 liczba ta wzrosła do 519, aby osiągnąć poziom 3.500 doniesień na chwilę obecną. Ten obserwowany wzrost ogólnej liczby artykułów, opisujących stany zapalne i remodeling dróg oddechowych w astmie odzwierciedla być może nasze rosnące zrozumienie jednego z mechanizmów zapalenia eozynofilowego, prowadzącego do procesu remodelingu.

Definicja

Termin „remodeling” nie posiada prawdziwie oddającej znaczenie, jedynej definicji ponieważ odnosi się on zarówno do dróg oddechowych jak i do astmy. Aby zdefiniować to pojęcie, należy się przyjrzeć trzem wyraźnym cechom remodelingu, którymi są:

• zmiany patologiczne
• zmiany fizjologiczne
• zmiany funkcjonalne

Klasyczne, strukturalne zmiany patologiczne, zachodzące w procesie remodelingu i określane w oparciu o biopsję, obejmują:

• uszkodzenie nabłonka
• rozrost i przerost mięśni gładkich
• zgrubienie blaszki jasnej
• zwiększone odkładanie istoty podstawowej i kolagenu w miąższu
• zniszczenie tkanki sprężystej
• przerost gruczołu śluzowego
• angiogeneza (tworzenie nowych naczyń)

Wymienione powyżej zmiany histologiczne powodują łatwo wykrywalne nieprawidłowości fizjologiczne, wyrażane w następujący sposób:

• ograniczoną rozszerzalnością dróg oddechowych
• zmniejszonym ciśnieniem skoku sprężystego
• postępującym ograniczaniem nie tylko objętości powietrza, wydychanej w pierwszej sekundzie natężonego wydechu (FEV₁), ale też natężona pojemności życiowej (FVC – forced vital capacity)

Cechy czynnościowe, a przeto i cechy kliniczne, obejmują następujące zjawiska:

• postępujący zanik funkcjonalności dróg oddechowych, o niedającej się przywrócić odwracalności, ani za pomocą leków rozszerzających oskrzela, ani środków przeciwzapalnych
• wzrost duszności wraz z zaburzoną zdolnością do podejmowania wysiłku fizycznego

Chociaż nie były dotychczas prowadzone badania, oceniające wpływ tych zmian na jakość życia, to zakłada się, że może on być naprawdę głęboki, stąd też poświęcenie im naszej uwagi jest jak najbardziej uzasadnione.

Tak więc, definicja zjawiska remodelingu w astmie może zostać sformułowana jako: "stopniowy, ale postępujący i nieodwracalny zanik funkcjonalności dróg oddechowych
w wyniku procesu zapalnego, powodującego zmiany strukturalne w ich ściankach".

Kliniczne rozpoznanie remodelingu drogą kolejnych pomiarów funkcjonalności dróg oddechowych

W klasyczny sposób, zmiany, określane terminem remodelingu, zostały wykryte poprzez kolejne pomiary wartości FEV₁. Od wielu lat było już wiadomo, że u niektórych, chorujących na astmę osób, następuje przekraczający normę spadek wartości FEV₁ oraz, że – dla większości przypadków – jeżeli populacje astmatyków porówna się z populacjami osób nieobciążonych astmą, wspomniany spadek FEV₁ jest wyraźnie widoczny w całej populacji chorujących na astmę.

Prawdopodobnie, pierwszy, odnoszący się do tego procesu zapis literaturowy, pojawił się już w roku 1961, kiedy to Orie stwierdził, że „obserwuje się przyspieszony spadek funkcjonalności płuc, związany z reaktywnością oskrzeli i atopią”. Być może pierwsze, poświęcone temu zagadnieniu badanie zostało opisane w roku 1976, kiedy Fletcher i wsp. wykazali przyspieszony spadek wartości FEV₁ u 17 chorujących na astmę pacjentów w porównaniu z osobami kontroli w trakcie obserwacji, prowadzonych od roku 1961 do roku 1969.
W następstwie tych doniosłych doniesień, również inni badacze potwierdzali zjawisko przyspieszonego zaniku funkcjonalności. Większość tych badań skupiała się pomiarach FEV₁ przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela. Jednakże w niektórych przypadkach, ocenom były poddawane pomiary, wykonane zarówno przed jak i po podaniu leku rozszerzającego oskrzela, budując powszechne przekonanie, że obserwowany proces remodelingu faktycznie zachodzi i jest rozpoznawalny w całej populacji dotkniętych astmą osób. Chociaż zanik funkcjonalności płuc nie jest znamienny u wszystkich astmatyków, to nieodwracalny jej spadek występuje u znamiennej liczby osób dotkniętych tą chorobą. Wyniki przeprowadzonych badań wykazały, że u 16% do 25% astmatyków wystąpi zjawisko nieodwracalnego zaniku funkcjonalności płuc, będące procesem klinicznie znamiennym
i z tendencją do progresji w porównaniu do zdrowych osób kontroli. Skala tego zjawiska jest oczywiście osobnicza, jakkolwiek w ciągu całego życia, jego wymierna wartość może dojść do 1 L.

Cechy, zaobserwowane spośród szeregu kolejnych badań spadku wartości FEV₁, predysponujące do przyspieszenia tego procesu, to:

• nadreaktywność oskrzeli (jest to prawdopodobnie najczęściej obserwowana nieprawidłowość, co oznacza, że im większa nadreaktywność dróg oddechowych, tym większy spadek wartości FEV₁ oraz większe prawdopodobieństwo na jego przyspieszenie)
• okres występowania astmy
• nasilenie astmy, określane minimalną, niezbędną do zachowania kontroli dawką kortykosteroidu?
• początkowa albo wyjściowa wartość FEV₁ w czasie rozpoczynania pomiarów (im niższa wartość FEV₁ w pierwszym pomiarze, tym wyższe prawdopodobieństwo jej przyspieszonego spadku)
• występowanie astmy wrażliwej na aspirynę
• hipereozynofilia (na dzień dzisiejszy, brak jest badań, odnoszących się do potencjalnego efektu innych fenotypów komórkowych, np. astmy neutrofilowej, na proces remodelingu)
• podwyższone poziomy immunoglobuliny E (IgE).

Rola IgE i atopii

Celem niniejszego artykułu jest ocena roli, odgrywanej przez IgE i atopię w procesie remodelingu.

Występują trzy grupy dowodów na to, że podwyższone poziomy IgE stanowią czynnik ryzyka remodelingu:

• porównania wyników seryjnych pomiarów wartości FEV₁ między chorującymi na astmę osobami z podwyższonymi poziomami IgE i/lub atopią i astmatykami, którzy takich wzrostów nie wykazują
• modele prowokacji alergenowej u zwierząt i ludzi
• biopsje dróg oddechowych alergicznych i niealergicznych (wewnętrznych)

Seryjne pomiary funkcjonalności płuc, potwierdzające rolę IgE i/lub atopii

Pierwsze badanie, zajmujące się wpływem IgE na zanik czynności płuc, stanowiło fragment programu badań epidemiologicznych astmy Tucson, który w tamtym czasie nadzorował dr Ben Burrows. W badaniu tym, obecność podwyższonego poziomu IgE wiązano z szybszym zanikiem czynności płuc i ich niższą ogólną funkcjonalnością, niezależnie od występowania lub braku atopii. Wyniki szeregu badań, przeprowadzonych od tamtego czasu, wykazały odwrotną zależność między poziomami IgE i wartościami FEV₁/natęzoną pojemnością życiową (FVC), niezależnie od palenia tytoniu i astmy. Niektóre badania zaprezentowały wzmożony zanik czynności płuc u astmatyków z atopią w porównaniu do chorujących na astmę osób bez atopii. Ponadto, zarówno atopia jak i poziomy IgE są związane z szybciej następującym spadkiem wartości FEV₁ u palaczy.

Dany pacjent nie musi chorować na astmę, aby atopia przyspieszyła szybszy spadek wartości FEV₁. Na przykład, w ramach badania Normative Aging Study, obserwacjom poddano 2.280 pacjentów nieobciążonych obturacyjną chorobą płuc. Spośród włączonej do badania grupy pacjentów, 1085 poddano testom skórnym i cenie czynności płuc. Reaktywność testów skórnych wyraźnie korelowała z szybszym spadkiem wartości FEV₁ jak i FEV₁/FVC. Program badań epidemiologicznych astmy Tucson zainicjowano w roku 1971 i jest kontynuowany do dnia dzisiejszego; powtarzane doniesienia z kolejnych etapów tego programu niezmiennie odzwierciedlają wczesne obserwacje Burrowsa. W roku 1995, badanie, prowadzone w populacji 1.533 pacjentów, obserwowanych przez okres 24 lat, wykazało odwrotną korelację między poziomami IgE i wartościami FEV₁, niezależnie od obecności astmy lub palenia tytoniu.

Nieco później, wyniki te zostały również potwierdzone przez badanie TENOR. Badanie TENOR obejmuje wieloośrodkową ocenę naturalnej historii astmy w ciężkich przypadkach. Grupa 2074 pacjentów w badaniu TENOR wykazywało poziomy IgE poniżej 100 IU, zaś u 2.451 pacjentów, poziomy te były powyżej 100 IU. Wartości FEV₁ były znamiennie niższe u pacjentów z wysokimi poziomami IgE we wszystkich grupach wiekowych.

Tak więc, seryjne pomiary czynności płuc wykazują zasadniczo odwrotny związek między funkcjonalnością płuc i poziomami IgE. Prawdopodobnie najbardziej zadziwiającym aspektem poczynionych obserwacji jest to, że wspomniana zalezność albo związek potwierdzała się nie tylko u astmatyków ale również u osób nieobciążonych obturacyjną chorobą płuc.

Badania wziewnej prowokacji alergenowej na modelach zwierzęcych i u ludzi, potwierdzające rolę IgE i atopii

W uzupełnieniu do seryjnych albo wielokrotnych pomiarów czynności płuc, wyniki badań prowokacyjnych, przeprowadzonych zarówno u zwierząt jak i u ludzi, wykazały, że narażenie na alergen indukuje zmiany histologiczne w remodelingu. Na przykład, powtarzane, wziewne podawanie alergenu u myszy i świnek morskich powoduje charakterystyczny przerost ściany oskrzeli.Ponadto, biopsje, wykonane po prowokacji alergenowej u pacjentów z astmą o nasileniu łagodnym, wykazały następujące zmiany:

• wzrost grubości podnabłonkowej warstwy błony podstawnej
• zwiększone odkładanie tenascyny
• aktywacja fibroblastów
• zwiększone wytwarzanie transformującego czynnika wzrostu β

Opisane zmiany pojawiają się wcześnie i mogą się utrzymywać przez kilkanaście dni od prowokacji. Na przykład, prowokacja dróg oddechowych aeroalergenami u ludzi potęgowała proces odkładania się prokolagenu III i tensacyny, utrzymujący się przez 7 dni (w związku z trwającą nadreaktywnością dróg oddechowych), tj. jeszcze długo po ustąpieniu zapalenia komórkowego.

Biopsje oskrzelowe u chorujących na astmę pacjentów potwierdzają rolę IgE i atopii

Przeprowadzone badania, nawet bez prowokacji alergicznej, porównujące wyniki biopsji, przeprowadzonych u pacjentów atopowych z astmą z wynikami pacjentów z astmą
o podobnym nasileniu, ale bez atopii, wykazały, u astmatyków z atopią zachodzi silniejsze odkładanie się tenascyny i lamininy w drogach oddechowych w porównaniu zarówno
z kontrolą jak i z pacjentami z astmą niealergiczną.

Na podstawie oceny przedstawionych powyżej badań staje się oczywiste, że samo IgE, tj. jego podwyższone poziomy oraz obecność atopii stanowią czynniki ryzyka remodelingu dróg oddechowych u chorujących na astmę pacjentów. Mniej zrozumiałą, a przez to bardziej intrygującą obserwacją jest to, że samo IgE, przy braku wykrywalnej atopii, stanowi czynnik ryzyka dla remodelingu, zarówno w populacjach astmatyków jak i osób na astmę niechorujących.

Mechanizmy, znajdujące się u podstaw procesu remodelingu alergicznego

Ponieważ proces remodelingu występuje głównie u astmatyków z alergią, mechanizmy zaangażowane w jego przebieg muszą z pewnością obejmować aktywację mastocytów i bazofili z następczą eozynofilową kaskadą zapalną. Jednakże, ponieważ proces ten może występować u astmatyków niealergicznych, odpowiedzialne mogą być również inne szlaki lub – być może – wspólne element pośredniczące.

Nie jest trudne sporządzenie wykazu elementów pośredniczących, uwalnianych w trakcie reakcji alergicznej i wykazujących zdolność do aktywacji procesu remodelingu. Niektóre z tych cząstek i związane z nimi działania są następujące:

• histamina: stymulacja fibroblastów
• tryptaza: mitogen dla komórek mięśni gładkich
• leukotrieny: rozrost mięśni gładkich
• czynnik martwicy nowotworów alfa: aktywacja leukocytów z uwalnianiem elastazy
  i następczą destrukcją tkanki sprężystej
• czynnik wzrostu śródbłonka naczyń: angiogeneza
• transformujący czynnik wzrostu beta: odkładanie się kolagenu kości strzałkowej i substancji podstawowej
• metaloproteinazy: rozkład kolagenów śródmiąższowych

Wymienione czynniki pośredniczące, a potencjalnie również wiele innych, które są uwalniane i/lub aktywowane z mastocytami i degranulacją bazofili, może być najprawdopodobniej odpowiedzialne za cechy histologiczne i przyspieszony zanik czynności płuc, charakterystyczny dla procesu remodelingu. W związku z tym, nie jest trudne przyjęcie hipotezy, że atopia może się wiązać z podwyższoną predyspozcyją do wystąpienia remodelingu.

Czy poziomy IgE mogą polaryzować reakcje na leczenie?

Kortykosteroidy wziewne, skuteczne kliniczne w przypadkach eozynofilowego zapalenia dróg oddechowych, są jedynymi związkami, które badano w odniesieniu do astmy u ludzi pod kątem oceny ich roli w odwracaniu zmian zachodzących w procesie remodelingu. Przeprowadzono wiele badań wpływu kortykosteroidów wziewnych na funkcjonalność płuc w długich przedziałach czasowych oraz kilka badań, dotyczących ich oddziaływania na związane z remodelingiem zmiany histopatologiczne. Uzyskane wyniki, jakkolwiek niczego nie przesądzają, to w wysokim stopniu sugerują, że kortykosteroidy wziewne nie tylko wywierają korzystny wpływ na czynność płuc, ale też odwracają związane z remodelingiem zmiany histopatologiczne. Brak jest szerokich badań, oceniajacych rolę IgE dla korzystnych efektów oddziaływania steroidów na proces remodelingu.

W dużej grupie chorujących na astmę osób niehospitalizowanych spośród populacji ogólnej, obserwowanych przez okres do 9 lat, zmniejszenie spadku wartości FEV₁ było związane z wydłużonym stosowaniem wziewnych kortykosteroidów. W badaniu tym, stanowiącym część większego badania chorób układu oddechowego we Wspólnocie Europejskiej (European Community Respiratory Health Survey), spadek wartości FEV₁ analizowano w odniesieniu do płci, wieku, wzrostu, wskaźnika masy ciała, czasu trwania wziewnej terapii kortykosteroidowej, palenia tytoniu i całkowitych poziomów IgE. Po przeprowadzeniu korekty dla wszystkich korelacji, zaobserwowano wyraźny wpływ IgE na reakcje na przyjmowane wziewnie kortykosteroidy.
U pacjentów z wysokimi poziomami IgE (powyżej 100 kU/L), stosowanie wziewnych kortykosteroidów przez okres 4 lat lub dłużej wiązało się z wyhamowaniem spadku wartości FEV₁ w porównaniu ze stosowaniem kortykosteroidów niewziewnych. Zależności tej nie zaobserwowano u pacjentów z niższymi poziomami IgE. Autorzy pracy doszli więc do wniosku, że „pacjenci z wysokimi poziomami IgE mogą odnieść maksymalne korzyści z wydłużonego leczenia wziewnymi kortykosteroidami."

Tak więc, niezależnie od ograniczoności danych, badanie niniejsze sugeruje, że pacjenci
z podwyższonymi poziomami IgE wykażą wyraźniejszą odpowiedź na terapię opartą o wziewne kortykosteroidy w porównaniu z osobami o niższych poziomach IgE.

W końcu, należy zauważyć, że nie we wszystkich badaniach zaobserwowano zależność między spadkiem wartości FEV₁, poziomami IgE i atopią. Ulrik i wsp. odnotowali szybszy zanik czynności płuc u pacjentów z astmą niealergiczną w porównaniu z pacjentami z astmą alergiczną. W czasie naboru, pacjenci zostali poddani testom skórnym, oznaczeniom in vitro na swoiste IgE oraz oznaczeniom poziomów całkowitego IgE: 94 spośród badanych pacjentów miało astmę niealergiczną, zaś 49 astmę IgE-zależną. Odwrotną zależność między pierwotnymi wartościami FEV₁ i spadkiem wartości FEV₁ zaobserwowano u pacjentów z astmą IgE-zależną, ale nie u pacjentów z astmą niealergiczną. Pacjenci z astmą niealergiczną wykazywali roczny spadek wartości FEV₁ o 50 ml, podczas gdy u pacjentów z astmą IgE-zależną, spadek ten wynosił jedynie 22,5 ml.

Podsumowanie

Liczne dowody wykazują przyspieszony zanik czynności płuc u znamiennej liczby chorujących na astmę osób. Zanik ten może być stały i nieodwracalny. Występują przy tym wiarygodne dane, dotyczące roli choroby IgE-zależnej w powodowaniu tego zaniku, zaś kilka badań wykazało, że zarówno IgE jak i atopia są czynnikami ryzyka wystąpienia pogarszania się czynności płuc. Zjawisko to nie zostało jednak potwierdzone we wszystkich ocenach wyników seryjnych badań czynności płuc u chorujących na astmę pacjentów. Ponadto, przynajmniej w jednym badaniu, podwyższone poziomy IgE były związany z silniejszą odpowiedzią na wziewną terapię kortykosteroidową w odniesieniu do pomiarów FEV₁.

Wykaz literatury

1. Kariyawasam H, Aizen M, Barkans J. Remodeling and airway hyperresponsiveness but not cellular inflammation persists after allergen challenge in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:896-904.
2. Yamauchi K. Airway remodeling in asthma and its influence on clinical pathway physiology. Tohoku J Exp Med 2006;209:75-87.
3. Brown NJ, Selome CM, Verend N, et al. Airway distensibility in adults with asthma and healthy adults, measured by forced oscillation technique. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:129-137.
4. James AL, Wenzel S. Clinical relevance of airway remodeling and airway disease. Eur Respir J 2007;30:1345-1355.
5. Fixman ED, Stewart A, Martin JG. Basic mechanisms of development of airway structural changes in asthma. Eur Respir J 2007;29:379-389.
6. Ulrik CS, et al. A 10-year follow-up of 180 adults with bronchial asthma: factors important for the decline in lung function. Thorax 1992;47:14-18.
7. Covar RA, et al. Progression of asthma measured by lung function in the childhood asthma management program. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:234-241.
8. Walters EH, et al. Nonpharmacological and pharmacological interventions to prevent or reduce airway remodeling. Eur Respir J 2007;30:574-588.
9. Lieberman P, et al. Pulmonary remodeling in asthma. J Invest Allergol Clin Immunol 2001;11(4):220-234.
10. DeMarco R, et al. Inhaled steroids are associated with reduced lung function decline in subjects with asthma with elevated total IgE. J Allergy Clin Immunol 2007;119:611-617.
11. Fletcher C, Peto R, Tinker C, Speizer FE: The natural history of chronic bronchitis and emphysema: an eight year study of early chronic obstructive lung disease in working men in London. Oxford, UK: Oxford University Press; 1976.
12. Sluiter HJ, Koeter GH, dE Monchy JG, Postma DS, de Vries K, Orie NG: The Dutch hypothesis (chronic non-specific lung disease) revisited. European Respiratory Journal 1991; 4(4):479-489.