Disease Summaries

Alergia na środki znieczulające

Opublikowano na witrynie: październik, 2007 r.

Joelle Birnbaum Szpital Sainte Marguerite Service De Pneumo-allergologie Marsylia 13274 FRANCJA
	Daniel Vervloet Szpital Sainte Marguerite Service De Pneumo-allergologie Marsylia 13274 FRANCJA

Select One Epidemiologia Fizjopatologia Objawy kliniczne Odpowiedzialne substancje Czynniki ryzyka Diagnoza śródoperacyjnej reakcji anafilaktycznej Testy prognostyczne Literatura Printer-friendly version

Wystąpienie anafilaksji w trakcie znieczulenia ogólnego stanowi poważny problem ze względu na brak istotnych informacji, na których można by opierać ew. strategie diagnozowania i profilaktyki anafilaksji i jej nawrotów. Wszystkie, aktualnie stosowane środki anestezjologiczne są w stanie wyzwolić reakcje alergiczne.

Wczesne badania mechanizmów anafilaksji w trakcie znieczulenia ogólnego skupiały się na nieswoistym uwalnianiu histaminy, będącym skutkiem farmakologicznym środków nasennych. Dopiero w latach 70-tych ubiegłego stulecia, zwrócono uwagę na mechanizmy immunologiczne, takie jak IgE-zależne reakcje alergiczne, oraz na rolę w anafilaksji śródoperacyjnej środków powodujących blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, albo wyłączenie czynności złącza nerwowo-mięśniowego (neuromuscular blocking agents – NMBAs). Sprawą istotną jest możliwość ustalenia przyczyny tego rodzaju reakcji oraz odpowiednich metod leczenia i następczej profilaktyki.

Epidemiologia

Anafilaksje alergiczne i niealergiczne w trakcie znieczuleń mogą być znamienną przyczyną chorobowości i śmiertelności śródoperacyjnej. Mogą to być reakcje alergiczne lub immunologiczne (IgE-zależne, IgG-zależne, i zależne od kompleksów immunologicznych) lub niealergiczne (chemiozależne lub nieimmunologiczne). Większość reakcji alergicznych to reakcje IgE-zależne.

Stosunkowo więcej reakcji anafilaktycznych odnotowuje się w trakcie znieczuleń ogólnych we Francji, Australii, Nowej Zelandii i Wielkiej Brytanii niż w większości innych krajów – w tym w Szwecji, Danii i USA. Jest więc rzeczą naturalną, że naukowcy we Francji, Australii, Nowej Zelandii i Wielkiej Brytanii są pionierami w tej dziedzinie badań oraz, że ośrodki diagnostyczne i powołane dla tego celu sieci działalności, w ramach których anestezjolodzy i alergolodzy współpracują w ramach badań obserwacyjnych, zostały głównie utworzone w tych krajach
o wysokich wskaźnikach występowania anafilaksji anestezjologicznych.

Wyniki badań przeprowadzonych w Australii, Francji i Wielkiej Brytanii wykazują, że przy uwzględnieniu wszystkich mechanizmów, częstość występowania niepożądanych reakcji śródoperacyjnych na znieczulenie wynosi w przybliżeniu 1/3500 procedur. Reakcje anafilaktyczne na znieczulenie ogólne i wywołujące je środki, zastosowane w okresie śródoperacyjnym, były rejestrowane w różny sposób, zależnie od kraju i uwzględnionych mechanizmów. Szacowana częstość występowania anafilaksji wynosi 1/10000 do 1/20000 w Australii i 1/13000 we Francji. Częstość występowania anafilaksji w reakcji na środki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowej (zwiotczające) wynosi 1/6500 epizodów znieczuleń. Jakkolwiek rzadkie, epizody te mogą prowadzić do zgonu pacjenta, nawet w przypadku zastosowania właściwego postępowania terapeutycznego. W Japonii, między rokiem 1952 i 1990, 4,7% spośród 105 opisanych przypadków anafilaksji w trakcie znieczulenia skończyło się zgonem. Reakcje anafilaktyczne w trakcie znieczulenia ogólnego stanowią nadal przyczynę bardzo istotnych wskaźników śmiertelności, zamykających się w przedziale od 3% do 5%; natomiast wskaźniki chorobowości nie zostaly jeszcze poddane oszacowaniu. Najnowsze krajowe badanie epidemiologiczne we Francji (przeprowadzone w okresie czasu od stycznia 2001 r. do grudnia 2002 r.) wykazało, że pośród pacjentów, którzy doświadczyli anafilaksji, u 69% zdiagnozowano anafilaksję alergiczną, a tylko u 31% była to anafilaksja niealergiczna. W Norwegii, wyniki 6-letniego badania wykazały 1 reakcję alergiczną na 5200 wykonanych znieczuleń z podaniem środków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe (NMBA) oraz, że reakcje alergiczne na te środki stanowiły 66,2% wszystkich reakcji alergicznych w trakcie rejestrowanych przypadków znieczuleń. W odniesieniu do rokuronium, Norweska Agencja Leków podała za rok 2001 częstotliwość reakcji anafilaktycznych na poziomie 1 do 5000, co stanowi wskaźnik 20-krotnie wyższy niż dla reszty krajów skandynawskich. Ta niewspółmierność wyników mogła być spowodowana uprzednim narażeniem pacjentów na kontakt z folkodyną, składnikiem w syropach na kaszel, powszechnie stosowanych we Francji, Norwegii, Wielkiej Brytanii, Nowej Zelandii i Australii, ale nie w Szwecji, Niemczech, USA czy Danii. Mechanizm, za pomocą którego użycie folkodyny może się przyczyniać do wystąpienia reakcji anafilaktycznych na środki zwiotczające (NMBA), zostanie omówiony poniżej.

Fizjopatologia

Anafilaksja IgE-zależna

Determinantą antygenową środków zwiotczających (NMBA), rozpoznawaną przez przeciwciała IgE jest czwartorzędowy lub trzeciorzędowy jon amonu. Uczulenie krzyżowe między środkami zwiotczającymi jest obserwowane aż u 70% pacjentów uczulonych na jeden z takich środków. Uczulenie krzyżowe występuje głównie w przypadku dwóch środków NMB, zawierających co najmniej dwa czwartorzędowe jony amonowe. Ponadto, uczulenie krzyżowe występuje najczęściej pomiędzy środkami zwiotczającymi tej samej grupy chemicznej, na przykład, pomiędzy aminosteroidami (pankuronium, wekuronium, rokuronium), pomiędzy benzenosulfonianami (atrakurium, miwakurium, cyzatrakurium) lub pomiędzy suksametonium i innymi środkami zwiotczającymi. Szereg przyczyn może posłużyć do wyjaśnienia tych niesystematycznych reakcji krzyżowych: antygen, rozpoznawany przez przeciwciała IgE może nie być ściśle identyczny, zaś w niektórych przypadkach, zaangażowany może być nie tylko czwartorzędowy amon, ale i otaczające go grupy fenylowe; powinowactwo, zachodzące między przeciwciałami IgE i czwartorzędowym amonem, może być różne w poszczególnych środkach zwiotczających, zaś elastyczność i długość łańcucha, łączącego 2 czwartorzędowe jony amonowe mogą również odgrywać rolę czynników wyzwalających reakcję alergiczną. Środek zwiotczający o sztywnym połączeniu między dwoma jonami amonowymi (np. pankuronium i wekuronium) wydaje się mniej prawdopodobny do zainicjowania anafilaksji niż cząsteczka elastyczna, taka jak suksametonium. Ponadto, odległość między dwoma czwartorzędowymi epitopami amonowymi, aby spowodować wiązanie, musi wynosić między 6.2 Å i 10.4 Å. Z powyższych obserwacji widać, że zestawione dowolnie dwa środki zwiotczające nie muszą wykazywać tych samych działań odnośnie wywoływania reakcji.

W odniesieniu do IgE-zależnej anafilaksji, powodowanej innymi środkami do znieczuleń ogólnych, zakłada się udział epitopów innych niż epitop amonowy. Determinantami antygenowymi dla tiopentalu są grupy pentylowe i etylowe, przyłączone do pozycji 5 na jądrze pierścienia pirymidynowego i wtórnego rejonu pierścienia, otaczającymi i zawierającymi przyłączony do nich atom. Determinantami antygenowymi dla propofolu są dwie grupy izopropylowe; propofol wywołuje prawdziwą alergię u niewielu pacjentów, zaś notowana uprzednio wysoka częstość reakcji niepożądanych uległa znaczącej redukcji po zastąpieniu kremoforu EL przez inne rozpuszczalniki, sugerując wyraźnie, że przyczyną reakcji anafilaktycznych były raczej rozpuszczalniki niż sam propofol. W stosunku do innych, stosowanych do znieczuleń ogólnych środków, takich jak etomidat lub ketamina, śródoperacyjne reakcje alergiczne odnotowywano niezwykle rzadko. Determinanty alergenowe dla morfiny obejmują grupę N-metylową i pierścień cykloheksenylowy z hydroksylem w pozycji C6. Zakłada się również reaktywność krzyżową między morfiną, kodeiną i innymi substancjami narkotycznymi.

Anafilaksja niealergiczna

Podczas gdy środki zwiotczające, opiaty i hipnotyki mogą wywoływać reakcję immunologiczną tuż po podaniu, to dużo bardziej prawdopodobne jest wystąpienie powodowanego chemicznie uwalniania histaminy. Odróżnienie epizodu czysto alergicznego od uwalniania chemiozależnego może być wręcz niemożliwe ponieważ niektóre środki są w stanie wywoływać reakcje w oparciu o oba mechanizmy. Nieswoiste uwalnianie histaminy może być również promowane obecnością choroby atopowej lub szybkością iniekcji danego produktu.   Objawy, pojawiające się w reakcji na nieswoiste uwalnianie histaminy, są zasadniczo nie tak ciężkie jak w przypadku reakcji alergicznych.

Objawy kliniczne

Objawy kliniczne anafilaksji zostały zaklasyfikowane do pięciu stopni nasilenia: stopień I – łagodne, samoograniczające się reakcje, np. izolowane objawy skórne; stopień II: reakcje umiarkowane, szybko odpowiadające na terapię, np. niedociśnienie lub skurcz oskrzeli lub też objawy wielonarządowe; stopień III: ciężkie reakcje, wymagające wydłużonego leczenia, np. wstrząs anafilaktyczny; stopień IV: zatrzymanie serca i oddechu; stopień V: zgon. Oznaki te mogą wystąpić w dowolnym czasie, jednakże w 80% do 90% przypadków, pojawiają się przy wywoływaniu znieczulenia ogólnego, po 5 do 10 minutach od wstrzyknięcia preparatu. Często towarzyszy tym stanom bardzo niewielka liczba objawów klinicznych; fakt, że na reakcję anafilaktyczną może się składać jeden jedyny objaw, może łatwo stać się powodem jej przeoczenia w trakcie stawiania diagnozy. Brak oznak skórno-śluzówkowych niekoniecznie musi wykluczyć rozpoznanie anafilaksji, jednakże objawy kliniczne reakcji immunologicznych są poważniejsze i trwają dłużej niż reakcje farmakologiczne. Wyniki najnowszego badania epidemiologicznego (dwuletniego, zrealizowanego w latach 2001-2002), dotyczące anafilaksji w trakcie znieczulenia ogólnego, przeprowadzonego przez Laxenaira we Francji, potwierdziły szczególne nasilenie niepożądanych reakcji alergicznych w porównaniu do reakcji niealergicznych (p<0.001).

W przypadkach o łagodniejszym nasileniu, samoistna poprawa może nastąpić bez żadnego określonego leczenia. Jednakże w przypadkach wątpliwości, po wystąpieniu reakcji anafilaktycznej należy podać epinefrynę w dawkach zależnych od nasilenia wstrząsu. Przypadki, w których nie została postawiona właściwa diagnoza i nie zostaly przeprowadzone właściwe testy alergologiczne, kolejne narażenie na działanie alergenu może mieć bardzo poważne, a nawet śmiertelne konsekwencje. W każdym przypadku, decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu zabiegu podejmuje wykonujący zabieg chirurg wspólnie z anestezjologiem, biorąc pod uwagę ryzyko i/lub korzyści z wybranej opcji.

Odpowiedzialne substancje

Substancje odpowiedzialne za anafilaksję

Od roku 1980 w doniesieniach francuskich i angielskich autorów opisano ponad 4500 przypadków anafilaksji w trakcie znieczulenia ogólnego. W epidemiologicznym badaniu francuskim, do środków najczęściej odpowiedzialnych za reakcje anafilaktyczne należały środki wywołujące blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego (54%), lateks (22,3%), antybiotyki (14,7%), opioidy (2,4%), hipnotyki (0,8%), koloidy (2,8%) i inne (3%). Tak więc, chociaż za większość przypadków anafilaksji odpowiedzialność ponoszą anestezjologiczne środki zwiotczające, to reakcje anafilaktyczne mogą być również wywołane podaniem środka nasennego lub antybiotyku, zapisanego dla celów profilaktycznych. Jeżeli reakcji, występujących w trakcie znieczuleń, nie da się przypisać podanym w iniekcji preparatom, wówczas prawie zawsze odpowiedzialny jest lateks, jakkolwiek czasami uwzględnia się również rolę innych substancji, takich jak aprotynina, protamina, tlenek etylenu i chlorheksydyna. Natomiast bardzo niewiele prawdziwie alergicznych incydentów zostało wywołane przez miejscowe środki znieczulające. W odniesieniu do przypadków anafilaksji, przypisywanych w literaturze środkom blokującym przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, następujące substancje są wymieniane w malejącym porządku istotności: suksametonium, wekuronium, atrakurium, pankuronium, rokuronium, mywakurium i cyzatrakurium. Przy interpretacji tych danych, należy uwzględniać zmiany w udziałach rynkowych każdego z wymienionych produktów. Analizując liczbę obserwowanych reakcji w odniesieniu do liczby pacjentów narażonych na kontakt ze środkami zwiotczającymi, preparaty NMB można podzielić na 3 grupy: środki związane z wysoką częstością występowania reakcji alergicznych – obejmujące suksametonium i rokuronium, środki związane z umiarkowaną częstością alergii – w tym, wekuronium i pankuronium oraz środki o niskiej liczbie reakcji alergicznych, takie jak atrakurium, mywakurium i cyzatrakurium.

Stopień	Błony śluzowe skóry	Przewód pokarmowy	Drogi oddechowe	Układ sercowo-naczyniowy
I	Uogólniony rumień Obrzęk twarzy Obrzęk śluzówki	Brak	Brak	Brak
II	"	Nudności	Kaszel Duszność	Częstoskurcz>30% Niedociśnienie
III	"	Wymioty i/lub biegunk	Skurcz oskrzeli Sinica	Wstrząs
IV	"	Wymioty i/lub biegunka	Zatrzymanie oddechu	Zatrzymanie krążenia

Tabela 1: oznaki kliniczne: stopień nasilenia

Substancje odpowiedzialne za anafilaksję niealergiczną

Trudne jest jednoznaczne określenie leków odpowiedzialnych za nieswoiste uwalnianie histaminy ze względu na brak swoistych testów. Pośród środków zwiotczających, atrakurium i mywakurium są preparatami uwalniającymi histaminę, podczas gdy cyzatrakurium wydaje się być całkowicie pozbawione efektów uwalniania histaminy przy normalnie stosowanych dawkach. Nieswoiste efekty uwalniania histaminy były obserwowane przy stosowaniu tiopentalu i propofolu w reakcji na wysokie stężenia tych substancji w iniekcji. Reakcje na opioidy (morfinę, petydynę i kodeinę) są zwykle wywoływane bezpośrednią mediacją  przez mastocyty raczej niż mechanizmami IgE-zależnymi.

Czynniki ryzyka

Płeć i wiek

W doniesieniach opisujących reakcje alergiczne podawana jest znamienna przewaga płci żeńskiej, przy przedziale wartości 8 pacjentek: 1 pacjenta dla środków NMB do 2,7 pacjentek : 1 pacjenta dla tiopentalu. I chociaż przyczyna, dla której płeć żeńska stanowi czynnik ryzyka dla reakcji alergicznych, wymaga jeszcze ustalenia, to wysunięta została hipoteza, próbująca wyjaśnić dlaczego tak się dzieje przy stosowaniu środków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Czwartorzędowy amon, odpowiedzialny za ten rodzaj alergii, występuje nie tylko w anestezjologicznych środkach zwiotczających, ale też w kosmetykach jak i w niektórych środkach czyszczących na potrzeby gospodarstwa domowego. Fakt, że kobiety stykają się
z tymi wyrobami częściej od mężczyzn może stanowić przyczynę częstszego doświadczania przez nie reakcji anafilaktycznych. Przewaga kobiet dotyczy w tym aspekcie wszystkich środków NMB. Z kolei wiek pacjentów nie wpływa w żaden sposób na częstość reakcji na te środki. Śródoperacyjne reakcje alergiczne są rzadko obserwowane u dzieci i większość z nich jest wywoływana przez lateks.

Atopia

Zasadniczo uznaje się, że atopia stanowi czynnik ryzyka wystąpienia reakcji alergicznych ponieważ opisy przypadków śródoperacyjnych reakcji alergicznych wspominają o wysokiej częstości atopii u dotkniętych nimi pacjentów. Jednakże w badaniach tych stosowano wiele określeń atopii, obejmujących przedziały objawów od pokrzywki i kontaktowego zapalenia skóry aż do astmy, odbierając tym samym wiarygodność terminowi „”atopia". Autorzy nowszych badań zdefiniowali atopię bardziej dokładnie, wprowadzając kryteria, takie jak co najmniej jeden dodatni wynik testu skórnego i/lub obecność przeciwciał IgE przynajmniej dla jednego aeroalergenu. Przy tak ustawionej definicji, częstość występowania atopii była identyczna między pacjentami, u których wystąpiła co najmniej jedna reakcja śródoperacyjna na środki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe i osobami kontrolnymi. Podobne obserwacje uzyskiwano dla innych środków anestezjologicznych. Chociaż astma atopowa nie wydaje się stanowić czynnika ryzyka dla alergii anestezjologicznej, to występowanie astmy w dzieciństwie jest notowane z podwójną częstością u pacjentów, którzy doświadczyli śródoperacyjnych reakcji alergicznych w porównaniu z pacjentami, u których reakcje śródoperacyjne nie wystąpiły.

Alergia polekowa i pokarmowa

Ani alergie pokarmowe ani alergie na leki, niezwiązane ze znieczulaniem, nie stanowią czynników ryzyka dla wystąpienia anafilaksji.

Uprzednie znieczulenia

Brak jest dowodów na to, że powtarzane wielokrotnie znieczulenia promują uczulenie na dany środek znieczulający. Jednakże, jeżeli w trakcie zastosowanej uprzednio anestezji nastąpiła reakcja alergiczna, możliwość anafilaksji przy powtórzeniu znieczulenia z zastosowaniem tego samego preparatu znieczulającego jest wysoce prawdopodobna.

Ponad połowa pacjentów, u których odnotowano śródoperacyjne reakcje anafilaktyczne na środki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, mieli jakikolwiek uprzedni kontakt z tymi środkami, co świadczyłoby o tym, że pacjenci ci są uczuleni na inną substancję, zawierająca czwartorzędowe epitopy amonowe. W jednym z badań wykazano, że zawierające folkodynę syropy na kaszel indukują wytwarzanie swoistych przeciwciał IgE przeciwko czwartorzędowym jonom amonowym, które są odpowiedzialne za następcze reakcje anfilaktycznę na środki NMB. Uprzednie narażenie na kontakt z folkodyną może więc wyjaśniać tak duże różnice w poziomach uczuleń między populacjami różnych krajów: folkodyna jest szeroko stosowana we Francji, Norwegii, Wielkiej Brytanii, Nowej Zelandii i Australii, tj. w krajach o wysokich wskaźnikach częstości występowania reakcji alergicznych na preparaty blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, podczas gdy wykorzystanie tej substancji jest niewielkie w Szwecji, Niemczech, USA i Danii, gdzie również wskaźniki występowania reakcji alergicznych na preparaty NMB są bardo niskie.

Uprzednie narażenie na kontakt z tiopentalem stanowi czynnik ryzyka. Aż do 90% reakcji alergicznych wywołanych oddziaływaniem tiopentalu obserwuje się u pacjentów z historią narażenia na ten preparat w przeszłości.

Diagnoza śródoperacyjnej reakcji anafilaktycznej

Pacjenci, wykazujący objawy reakcji anafilaktycznej, powinni zostać poddani w trybie natychmiastowym testom biologicznym z wtórnym powtórzeniem uzyskanego wyniku celem określenia, czy dany epizod nie był oparty o IgE-zależny mechanizm immunologiczny, rozpoznania odpowiedzialnego czynnika oraz ustalenia, czy w przypadkach, w których odpowiedzialny za reakcję anafilaktyczną był środek zwiotczający, nie wystąpił proces uczulenia krzyżowego.

Badania bezpośrednie

Testy bezpośrednie obejmują oznaczenia poziomów tryptazy w surowicy i histaminy w osoczu, których wyniki pozwalają ustalić, czy wystąpiła reakcja anafilaktyczna, oraz oznaczenia swoistych przeciwciał IgE celem zidentyfikowania odpowiedzialnego czynnika. Wysokie poziomy tryptazy stanowią mocną sugestię, że dana reakcja miała podłoże immunologiczne. Jednakże nawet normalne wyniki wymienionych testów niekoniecznie wykluczają reakcję immunologiczną. Poszukiwanie przeciwciał IgE w surowicy pacjenta koncentruje się głównie na preparatach blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, tiopentalu i lateksie. Poziom czułości określania przeciwciał IgE przeciwko preparatom NMB w testach CAP-RAST nie jest za wysoki (przy suksametonium, czułość tego testu wynosi zaledwie 66%) w związku z tym, preferowane są inne, bardziej czułe metody, takie jak QAS-RIA (separozowa próba radioimmunologiczna dla czwartorzędowego amonu) lub PAPPC-RIA (próba radioimmunologiczna
p-aminofenylofosforylocholinowa). Opracowane zostały również inne testy dla swoistego IgE, skupiające się głównie na morfinie, fenoperydynie i propofolu, ale testy te nie są dostępne do stosowania w praktyce klinicznej.

Badania wtórne

Należy zarejestrować wszystkie leki, przyjmowane przed jak i w trakcie znieczulenia ze szczególnym zwróceniem uwagi na czas ich podania w stosunku do zaobserwowanej reakcji. Obserwacje kliniczne dostarczają niezbędnych informacji dla poszukiwań przyczyn reakcji anafilaktycznych, szczególnie jeżeli są wymagane badania wtórne.

Testy skórne

Należy założyć, że wszystkie substancje, podane w okresie śródoperacyjnym, są potencjalnie odpowiedzialne za wystąpienie reakcji. Jeżeli to możliwe, zaleca się wykonanie testów skórnych dla wszystkich preparatów użytych w procedurze znieczulania; to samo zalecenie odnosi się do lateksu i wszelkich innych leków lub produktów, zastosowanych podczas znieczulania, niezależnie od czynników podawanych drogą wziewną.

Doskonałe ogólne wyniki testów skórnych czyni z nich złoty standard dla rozpoznawania reakcji anafilaktycznych. Testy te, obejmujące testy śródskórne i testy punktowe powinny zostać optymalnie wykonane po 5-6 tygodniach od wystąpienia reakcji. Jeżeli trzeba, testy skórne mogą zostać wykonane wcześniej, ale w przypadku ujemnych wyników, będą musiały i tak zostać powtórzone. Testy skórne są zwykle wykonywane na przedramieniu. Zalecane poniżej stężenia minimalizują otrzymywanie wyników fałszywie ujemnych i fałszywie dodatnich.

Testy skórne na działanie preparatów stosowanych do blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe (NMBA)

W testach skórnych można wykorzystywać komercyjnie dostępne stężenia preparatów NMBA z wyjątkiem mywakurium i atrakurium, które należy badać w rozcieńczeniu 1:10.  
W odniesieniu do testów śródskórnych, stosuje się serię rozcieńczeń, rozpoczynając od proporcji 1:10000 i zwiększając stężenie do najwyższego poziomu, który zwykle nie wywołuje reakcji u osób nieuczulonych (100 µg/ml dla sukcynylcholiny, 10 µg/ml dla atrakurium, 2 µg/ml dla mywakurium, 200 µg/ml dla pankuronium, 400 µg/ml dla wekuronium, 100 µg/ml dla rokuronium oraz 20 µg/ml dla cyzatrakurium). Swoistość i czułość testów skórnych przekracza 95%, a ich powtarzalność w skali jednego roku wynosi 88%. Całkowita zgodność wyników testów punktowych i testów śródskórnych wynosi 97%. Kiedy wynik jednego testu skórnego na jeden czynnik NMB wyjdzie dodatni, konieczne jest wykonanie testów śródskórnych dla ustalenia, czy nie występuje uczulenie krzyżowe z innymi dostępnymi na rynku preparatami zwiotczającymi (NMB). Aż 84% pacjentów wykazuje uczulenie krzyżowe na preparaty blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, ale jedynie 16% reaguje na wszystkie preparaty.

Testy skórne na działanie preparatów nasennych

Rzeczywiste reakcje alergiczne na działanie tiopentalu zostały rozpoznane poprzez dodatnie wyniki w testach skórnych oraz poprzez oznaczenia swoistych przeciwciał IgE w surowicy metodą RAST (test radioalergosorpcji). Jednakże, techniczne trudności, obejmujące nieswoiste wiązanie, słabą rozpuszczalność tiopentalu przy fizjologicznym poziomie pH oraz niską czułość testu, powodują, że stosowanie testu RAST jest w praktyce klinicznej nieskuteczne. Przy wysokim pH, wiązanie tiopentalu do materiału immunochłonnego może generować zastępcze jony amonowe, które normalnie są zinternalizowane we wnętrzu cząsteczki tiopentonu. Swoiste przeciwciała IgE przeciwko czwartorzędowym jonom amonowym u osób wrażliwych na działanie środków zwiotczających (powodujących blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego) mogą wiązać te zastępcze jony amonowe i symulować wrażliwość na tiopenton.

Komercyjne stężenia tiopentalu mogą być wykorzystywane do wykonywania testów punktowych. Dla testów śródskórnych, zaleca się stosowanie przedziału stężeń, rozpoczynając od rozcieńczenia 1:10000 i dochodząc do komercyjnego rozcieńczenia 1:10, które nie powoduje reakcji alergicznych u osób nieuczulonych. Testy skórne stosuje się również do diagnozowania reakcji anafilaktycznej na środki opioidowe przy zastosowaniu tej samej skali jak dla środków nasennych. Komercyjne stężenie preparatów opioidowych wynosi 10 mg/ml. Śródskórne testy reakcji na działanie morfiny są wykonywane, począwszy od stężeń 0,001mg/ml, dochodząc do 0,01mg/ml. Jeżeli pacjenci są badani przy stężeniach powyżej 0,01 mg/ml (na przykład, przy stężeniu 0,1 mg/ml), występuje niebezpieczeństwo uzyskania wyniku fałszywie dodatniego (nieswoistego wyniku testu).

Preparaty	Testy punktowe	IDR 10-4	IDR 10-3	IDR 10-2	IDR 10-1
Fosforan kodeiny/ Histamina		Nie wykonywane	Nie wykonywane	Nie wykonywane	Nie wykonywane
Suksametonium 50mg/ml,rozcieńczyć do 10mg/ml					Przeciwwskazane
Wekuronium 4 mg/ml
Pankuronium 2 mg/ml
Rokuronium 10 mg/ml					Przeciwwskazane
Atrakrium 10 mg/mL	10-1			Przeciwwskazane	Przeciwwskazane
Mywakurium 2 mg/mL	10-1			Przeciwwskazane	Przeciwwskazane
Cis-atrakuronium 2 mg/mL					Przeciwwskazane
Nasenne
Morfina	10-1			Przeciwwskazane	Przeciwwskazane
Opioidy
Lateks		Przeciwwskazane	Przeciwwskazane	Przeciwwskazane	Przeciwwskazane

Tabela 2: Stężenia preparatów znieczulających normalnie niepowodujących odczynów alergicznych w testach skórnych

Określanie swoistych przeciwciał IgE

Przeciwciała IgE utrzymują się w czasie w związku z czym, testy na nie mogą być również wykonane po pewnym czasie, jeżeli nie zostały przeprowadzone w czasie reakcji lub też, jeżeli wyniki testów skórnych są ujemne. Oznaczanie obecności swoistych przeciwciał IgE dla NMBA, tiopentalu i lateksu może być użyteczne przy interpretacji ujemnych lub nierozstrzygających wyników testów skórnych u pacjentów, u których obserwacje kliniczne sugerują przebyte reakcje anafilaktyczne. W takich sytuacjach powinny być wykonywane najbardziej czułe testy. Testy skórne na działanie środków zwiotczających są bardziej czułe o oznaczania swoistych IgE, ale czułość tych oznaczeń można poprawić poprzez zastosowanie metod QAS-RIA i PAPPC-RIA. Testy skórne na działanie środków nasennych są bardziej wiarygodne niż poszukiwanie swoistych przeciwciał IgE. Swoiste przeciwciała IgE wykazują mniejszą swoistość dla propofolu niż dla czwartorzędowego amonu obecnego w zawartych w roztworze lecytynach. Znane są swoiste przeciwciała dla opioidów, co czyni oznaczanie tych przeciwciał wiarygodnym sposobem zdiagnozowania anafilaksji wywołanej przez preparaty opioidowe.

Inne testy

Test leukocytowy z uwalnianiem histaminy jest metodą kosztowną i dość „kapryśną” w realizacji, dlatego nie poleca się jego wykonywania na początku podjętej procedury diagnostycznej. Metoda ta może stanowić użyteczny sposób poszukiwania reakcji wywołanej przez dany preparat, kiedy nie są dostępne metody oznaczania swoistych przeciwciał IgE lub też do zbadania reakcji krzyżowych, zachodzących między poszczególnymi środkami wywołującymi blokadę nerwowo-mięśniową w sytuacjach, w których uprzednio uczulony/a pacjent/ka ma zostać poddany/a kolejnemu znieczuleniu. Wartość kliniczna testu aktywacji bazofili w cytometrii przepływowej wymaga nadal potwierdzenia w praktycznych uwarunkowaniach klinicznych.

Testy prognostyczne

Celem ustalenia, u których pacjentów mogła wystąpić anafilaksja, konieczna jest możliwość ustalenia zaangażowanych czynników ryzyka. Pacjenci z przypisanym ryzykiem anafilaksji śródoperacyjnej są to pacjenci z alergią, potwierdzoną właściwymi testami alergologicznymi, na działanie któregokolwiek z preparatów stosowanych w trakcie znieczulenia lub innych produktów, na działanie których mogą być narażeni lub pacjenci, u których wystąpiła reakcja anafilaktyczna w czasie uprzedniego znieczulenia ogólnego, której przyczyny pozostają niewyjaśnione. W przypadku wszystkich pacjentów, u których odnotowano reakcję anafilaktyczną w trakcie uprzedniego znieczulenia, niezwykle użyteczny dla stawiającego diagnozę alergologa będzie protokół znieczulania, jaki został wówczas zastosowany. Jeżeli protokołu tego nie da się odszukać, alergolog będzie zmuszony przeprowadzić testy dla substancji, wskazywanych przez wyniki badań epidemiologicznych jako substancje najczęściej powodujące niepożądane reakcje alergiczne: odnosi się to do wszystkich preparatów powodujących blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego (zwiotczających) i lateksu. U pacjentów uczulonych na środki zwiotczające, należy wykonać test na uczulenie krzyżowe z wszystkimi innymi preparatami NMB ponieważ dany pacjent/ka może nie być uczulony na wszystkie z nich. W takim przypadku, sprawą istotną jest wiedza, jakie preparaty NMBA mogą zostać włączone do protokołu planowanego znieczulenia.

Na dzień dzisiejszy, niemożliwe jest przewidywanie anafilaksji poprzez proste poddawanie wszystkich pacjentów testom na działanie środków zwiotczających przed  przystąpieniem do znieczulania. Występowanie uczulenia na środki do wywoływania blokady nerwowo-mięśniowej, szacowane w oparciu o dodatnie wyniki testów punktowych lub oznaczenia swoistych przeciwciał dla czwartorzędowych jonów amonowych w próbach serologicznych, wyniosło 9,3% w populacji ogólnej. Jednocześnie odnotowuje się 1,4% ryzyka anafilaksji u pacjentów uprzednio uczulonych. Jeżeli częstość występowania anafilaksji w reakcji na środki NMBA wynosi 1/6500 epizodów anestezjologicznych, oznaczałoby to konieczność poddania testom 6500 pacjentów dla wykrycia jednego pacjenta alergicznego, przy czym wykrytoby jednocześnie 585 pacjentów uczulonych (9%), u których anafilaksja nigdy nie wystąpi.

Aktualnie, brak jest dostępnych danych, potwierdzających wartość prognostyczną testów skórnych dla wystąpienia reakcji anafilaktycznych w związku z czym nie są zalecane systematyczne badania przesiewowe w ogólnej populacji. Pomocne nie są w tym przypadku oznaczenia alergologiczne u pacjentów, uczulonych wyłącznie na jakiś lek nieanestezjologiczny lub też, którzy wykazują wyłącznie atopię, bez żadnego innego czynnika ryzyka nadwrażliwości na preparaty do znieczuleń. Ponadto, nawet jeżeli oceny prognostyczne byłyby możliwe do przeprowadzenia, to i tak nie objęłyby swoją skutecznością możliwych epizodów nieswoistego uwalniania histaminy w odpowiedzi na zastosowane w przyszłości preparaty anestezjologiczne.

Literatura

Mertes PM, Laxenaire MC. Anaphylactic and anaphylactoid reactions occuring during anaesthesia in France. Seventh epidemiologic survey (January 2001-December 2002) Ann Fr Anesth Reanim Dec 2004; 23(12):1133-43

Vervloët D, Magnan A, Birnbaum J, Pradal M. Allergic emergencies seen in surgical suites. Clin Rev Allergy Immunol 1999; 17: 459-468

Gueant JL, Mata E, Monin B, Moneret-Vautrin DA, Kamel L, Nicolas JP, Laxenaire MC. Evaluation of a new reactive radioimmunoassay of serum specific IgE against muscle relaxant drugs. Allergy 1991; 46:452-458

Guilloux L, Ricard-Blum S, Ville G, Motin J. A new radioimmunoassay using a commercially available solid support for the detection of IgE against muscle relaxants. J Allergy Clin Immunol 1992;90: 153-159

Florvaag E. Johansson SGO., Oman H, Harboe T, Nopp A. Pholcodine stimulates a dramatic increase of IgE in IgE-sensitized individuals. A pilot study. Allergy 2006; 61: 49-55

Mertes PM, Laxenaire MC, Lienhart A, Aberer W, Ring J, Pichler WJ, Demoly P, et al. Reducing the risk of anaphylaxis during anaesthesia: guidelines for clinical practice. J Investig Allergol Clin Immunol 2005; 15(2):91-101