Disease Summaries

Triada aspirynowa

Opublikowano: maj, 2006 r..

Prof. dr hab. med. Marek L. Kowalski
Kierownik Katedry i Zakładu Immunologii, Reumatologii i Alergii
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Polska

Skróty (angielskie):
ASA - kwas acetylosalicylowy
NSAID– niesteroidowe leki przeciwzapalne
CRS – przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok przynosowych  (chronic rhinosinusitis)
COX - cyklooksygenaza
LOX - lipooksygenaza

Select One Definicja Cechy kliniczne triady aspirynowej Patofizjologia nietolerancji ASA Diagnoza nietolerancji ASA Postepowanie z pacjentem obciazonym triada aspirynowa Literatura

Definicja

Pewna subpopulacja chorujących na astmę pacjentów reaguje po połknięciu aspiryny ostrą dusznością, której zwykle towarzyszą objawy nosowe, wodnisty wyciek z nosa i/lub przekrwienie błony śluzowej nosa. U pacjentów tych występuje tzw. „triada aspirynowa”, charakteryzująca się przewlekłym zapaleniem błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z powikłaniami w postaci polipów, ciężkiej astmy oskrzelowej oraz nietolerancją aspiryny jak i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Terminami, które zaproponowano do opisania zjawiska „triady aspirynowej” są: „astma z nadwrażliwością na aspirynę (Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease – AERD), astma aspirynowa (Aspirin Sensitive Asthma) lub zespół Samtera.

Częstość występowania nietolerancji kwasu acetylosalicylowego (acetylsalicylic acid - ASA) zamyka się w przedziale wartości między 5% i 10% u osób z łagodnymi stanami astmy, dochodząc do 24% u pacjentów z cięższym przebiegiem choroby.

Cechy kliniczne triady aspirynowej

Pacjenci z nietolerancją ASA są zwykle narażeni na ciężką postać astmy, wymagającą przewlekłego leczenia glikokortykoidami wziewnymi w dawkach od umiarkowanych do dużych; ponadto, skuteczna kontrola astmy wymaga u wielu z tych pacjentów zastosowania glikokortykoidów doustnych. Ponadto, wielu astmatyków z nietolerancją aspiryny wykazuje objawy nosowe i zatokowe. Zgodnie z wynikami badań tomografem komputerowym, częstość występowania stanów zapalnych zatok może u tych osób osiągać poziom 100%, przy 90% w odniesieniu do polipów nosa. Przewlekły stan zapalny błony śluzowej nosa i zatok przynosowych (rhinosinusitis) ulega wydłużeniu wraz z tendencją do nawrotu polipów nosa po przebytej polipektomii. Na przykład, wskaźnik nawrotów dla polipów nosa u pacjentów z nietolerancją ASA jest prawie trzy razy wyższy w porównaniu z osobami z astmą wewnątrzpochodną i siedem razy wyższy niż u osób chorujących na astmę atopową. Polipowaty przerost śluzówki nie ogranicza się do samej jamy nosowej, ale zajmuje zwykle wszystkie zatoki i jest bardziej rozległy u pacjentów z nietolerancją ASA w porównaniu do pacjentów z polipowatością nosa i tolerancją kwasu acetylosalicylowego. Istnieją również dowody kliniczne na to, że niekontrolowany, przewlekły stan rhinosinusitis często pogarsza u tych pacjentów przebieg samej astmy.

Patofizjologia nietolerancji AS

Mechanizm nietolerancji aspiryny u pacjentów z astmą nie jest immunologiczny, ale związany z farmakologicznymi właściwościami kwasu acetylosalicylowego (ASA) jak i innych niesteroidowych leków przeciwzpalnych. Przyczynami odczynów u pacjentów z nietolerancją ASA mogą być wyłącznie niesteroidowe leki przeciwzapalne, będące silnymi lub przynajmniej umiarkowanymi inhibitorami COX-1, enzymu przekształcającego kwas arachidonowy w prostaglandyny, tromboksany i prostacyklinę. Postuluje się, że hamowanie COX-1 przez aspirynę lub inne niesteroidowe leki przeciwzapalne wyzwala powodującą astmę kaskadę biochemiczną. W rzeczywistości, miejscowy niedobór syntezy prostaglandyny E2 był obserwowany w polipach nosa, komórkach nabłonka i fibroblastach oskrzelowych, pochodzących od pacjentów z nietolerancją ASA, sugerując wyjściowy defekt w opisywanym mechanizmie regulacyjnym, który może być dalej zaostrzany działaniem aspiryny.

>Ponadto, reakcje, wywoływane oddziaływaniem kwasu acetylosalicylowego, obejmują uwalnianie mediatorów, pochodzących z komórek tucznych i eozynofili, wlącznie ze  zwiększoną produkcją leukotrienów cysteinylowych, których zwiększone ilości mogą być wykrywane po prowokacji w wydzielinach oskrzelowych, nosowych lub w moczu. Leukotrieny cysteinylowe mogą być również istotnymi mediatorami dla utrzymującego się zapalenia dróg oddechowych ze względu na podwyższone wyjściowe poziomy tych metabolitów w porównaniu z astmatykami tolerującymi aspirynę (kwas acetylosalicylowy). Ponadto, syntaza LTC4, enzym biorący udział w transformacji kwasu arachidonowego w leukotrieny cysteinylowe, wykazuje nadmierną ekspresję w błonie śluzowej oskrzeli; Nadekespresja receptorów leukotrienowych jest z kolei obserwowana w błonie śluzowej nosa. Jednakże z nieznanych przyczyn, antagoniści receptora leukotrienowego lub inhibitory 5-lipoksygenazy tylko częściowo zapobiegają wywoływanym przez ASA reakcjom i nie są przy tym bardziej skuteczne
w zakresie poprawy objawów oskrzelowych lub nosowych u pacjentów
z nietolerancją ASA w porównaniu z pacjentami kwas ten tolerującymi.

Inne metabolity kwasu arachidonowego, generowane szlakiem 5-lipoksygenazy, były związane z nietolerancją na działanie aspiryny. Na przykład, aspiryna wyzwala produkcję 15-HETE w komórkach nabłonka polipów nosa i leukocytach krwi obwodowej pacjentów z nietolerancją aspiryny, ale nie pacjentów aspirynę tolerujących, co sugeruje występowanie u tych pacjentów swoistej nieprawidłowości w szlaku 15-LOX. Regulacja w mechanizmie sprzężenia zwrotnego dodatniego 15-lipoksygenazy oraz zmniejszone wytwarzanie lipoksyny A4, przeciwzapalnego metabolitu 15-LO, znajdowanego w leukocytach i tkance polipów nosowych od pacjentów z nietolerancją ASA, wskazuje nadal na wyraźną, ale jeszcze niewyjaśnioną rolę szlaku 15-lipooksygenazy.

Nie jest w pełni zrozumiała patogeneza przewlekłego zapalenia eozynofilowego błony śluzowej dróg oddechowych i polipów nosa u pacjentów z nietolerancją na ASA ponieważ proste unikanie aspiryny nie poprawia przebiegu astmy. Zaburzenia regulacji miejscowej apoptozy eozynofili i/lub udział enterotoksyny Staphylococcus aureus stanowią domniemane elementy przyczynowe w patofizjologii eozynofilowego stanu zapalnego śluzówki dróg oddechowych
u tych pacjentów.

Zauważono związanie z nietolerancją ASA szereg pojedynczych polimorfizmów nukleotydowych w kandydujących genach, kodujących cząsteczki odnoszące się głównie do szlaku metabolicznego kwasu arachidonowego, np. syntezę LTC4, 5-LOX, prostaglandynę EP lub receptory leukotrienu LT1. Tak więc, udział składnika genetycznego może się okazać bardzo istotny w patogenezie omawianej choroby.

Diagnoza nietolerancji ASA

Nietolerancja ASA opiera się zwykle o reakcje niepożądane w wywiadzie, wywołane przyjęciem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Chociaż większość pacjentów z nietolerancją ASA wykazuje przekonywujące epizody reakcji niepożądanych, wywołanych działaniem w/w leków w wywiadzie, to u niektórych pacjentów konieczne jest uzyskanie potwierdzenia drogą kontrolowanej prowokacji aspirynowej. Prowokacja w formie doustnego podania aspiryny jest złotym standardem dla potwierdzenia słuszności rozpoznania. Prowokacja donosowa lub dooskrzelowa z użyciem dostępnej w Europie, zawierającej ASA lizyny, może stanowić cenne, alternatywne narzędzie diagnostyczne. Niemniej, prowokacje doustne, dooskrzelowe lub donosowe są czasochłonnymi procedurami, wymagającymi bezpośredniej dostępności specjalistycznego sprzętu medycznego i personelu.

Aktualnie, przedmiotem badań są testy in vitro, będące w stanie odróżnić osoby z tolerancją aspiryny od osób takiej tolerancji nieposiadających. Chociaż niewielka liczba badań wykazuje na wyzwalanie przez aspirynę LTC4 z leukocytów krwi obwodowej, to różnice między osobami z nietolerancją ASA i ASA tolerującymi są tylko raczej ilościowe i nie zawsze odtwarzalne.

Aspiryna uruchamia generowanie in vitro metabolitu kwasu arachidonowego, kwasu 15-hydroksyeikozatetraenowego (15-HETE) z komórek nabłonka polipów nosa i leukocytów krwi obwodowej pacjentów z nietolerancją ASA, ale nie u pacjentów chorujących na astmę, ale tolerujących ASA, ani  nie u osób zdrowych. Uruchomione przez aspirynę uwalnianie kwasu 15-HETE z leukocytów krwi obwodowej imituje do pewnego stopnia reakcję na aspirynę, obserwowaną in vivo. U niektórych pacjentów, uwalnianie kwasu 15-HETE może być wywołane działaniem innych, nieselektywnych inhibitorów cyklooksygenazy, naproksenu lub ibuprofenu, ale już nie celekoksybu, wybiórczego dla cyklooksygenazy-2 (COX-2) niesteroidowego leku przeciwzapalnego. Ponadto, mizoprostol, syntetyczny analog PGE, wykazujący działanie zapobiegające poaspirynowym reakcjom astmatycznym, działa hamująco na uruchomiane aspiryną wytwarzanie kwasu 15-HETE in vitro. Test identyfikacji pacjentów nadwrażliwych na aspirynę (ASPITest^{® -} Aspirin Sensitive Patient Identification Test), oparty o oznaczanie wydzielania kwasu 15-HETE z leukocytów krwi obwodowej może być wystarczająco czuły, a przy tym swoisty dla potwierdzania nietolerancji aspiryny w wywiadzie.

Zaproponowano, aby test aktywacji bazofilów, oparty o cytofluorometryczny pomiar ekspresji cząsteczki powierzchniowej CD63 traktowac jako test potwierdzający nietolerancję aspiryny.
I chociaż wstępne badania wykazały czułość na poziomie 41% przy 100% swoistości, konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań na większych i bardziej wyraźnie zdefiniowanych populacjach pacjentów dla określenia faktycznej przydatności omawianego testu u chorujących na astmę osób z nadwrażliwością na aspirynę.

Postępowanie z pacjentem obciążonym triadą aspirynową

Leczenie astmy i rhinosinusitis u pacjentów z nietolerancją ASA jest podobne do leczenia innych postaci astmy i rhinosinusitis. Jednakże po zdiagnozowaniu nietolerancji na aspirynę należy uwzględnić szereg istotnych różnic.

Unikanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych i stosowanie alternatywnych środków przeciwbólowych

Edukacja pacjentów oraz ścisłe unikanie ASA oraz wszelkich innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) stanowi bardzo istotny warunek profilaktyki ponieważ NLPZ-ty mogą wywołać ciężką astmę, wymagającą hospitalizacji na oddziale intensywnej terapii, a nawet zastosowania intubacji. W związku z tym, nietolerancję aspiryny najlepiej jest potwierdzać testem prowokacyjnym.

Preferowane jest stosowanie alternatywnych leków przeciwgorączkowych, takich jak acetaminofen w dawce < 1000 mg, podawanej co 6-8 godzin. Preferencyjne inhibitory COX-2, np. nimesulid i meloksikam, są tolerowane przez większość, ale nie przez wszystkich pacjentów z nietolerancją ASA. Wykonanie doustnego testu prowokacyjnego w gabinecie lekarza jest konieczne dla upewnienia się, czy pacjenci tolerują inhibitory COX-2. Selektywne, preferencyjne inhibitory COX-2, takie jak rofekoksyb, są tolerowane przez prawie wszystkich astmatyków z tolerancją aspiryny, jakkolwiek występujące doniesienia o potencjalnych, niepożądanych efektach sercowo-naczyniowych, jakie są związane z ich stosowaniem, mogą wpływać ograniczająco na ich stosowanie. Najnowsze doniesienia, obejmujące wyniki randomizowanych, kontrolowanych prób klinicznych, wykazały, że znamienna toksyczność sercowo-naczyniowa jest związana nie tylko z rofekoksybem (aktualnie już wycofanym), ale również z celekoksybem, waldekoksybem i parekoksybem, sugerując, że zjawisko to jest efektem klasy style='mso-spacerun:yes'> leków - selektywnych, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ).

Postępowanie terapeutyczne w przypadkach przewlekłego rhinosinusitis i polipowatości nosowej

Skuteczne leczenie przewlekłego rhinosinusitis jest postępowaniem zasadniczym, mogącym przynieść poprawę objawów astmy. Donosowe leki zmniejszające przekrwienie i preparaty przeciwhistaminowe wykazują tu ograniczoną skuteczność, ale glikokortykoidy do miejscowego stosowania są już całkowicie skuteczne. U wielu pacjentów, wymagane jest przeprowadzenie zabiegu chirurgii nosa dla zmniejszenia objawów przewlekłego zapalenia zatok przynosowych, niedrożności nosa i celem usunięcia polipów nosowych. Interwencja chirurgiczna może w takich przypadkach obejmować polipektomię oraz czynnościowe, endoskopowe udrożnienie zatok z wycięciem lub bez wycięcia komórek sitowych. Jednakże, należy pamiętać o tym, że zabieg chirurgiczny nie eliminuje będącego u podstaw choroby składnika zapalnego, a poza tym wycinane polipy mają tendencję do odrastania.

Leczenie astmy

Najskuteczniejszymi lekami kontroli astmy są wziewne glikokortykosteroidy, często skojarzone z agonistami beta-2 receptora o wydłużonym działaniu. U pacjentów z nietolerancją ASA, użyteczne mogą też się okazać modyfikatory leukotrienowe, zarówno w zakresie poprawy astmy jak i rhinosinusitis.

Kolejnym sposobem leczenia rhinosinusitis i astmy przy braku tolerancji ASA jest odczulanie chorującej na astmę i wykazującej nietolerancję ASA osoby poprzez stopniowe zwiększanie podawanych dawek aspiryny. Jeżeli odczulany pacjent zawiesi przyjmowanie aspiryny przez okres dłuższy niż kilka dni, konieczne jest ponowne odczulanie takiego pacjenta na działanie aspiryny, przed przywróceniem jej regularnego stosowania. Po przeprowadzonym odczulaniu i przy kontynuacji stosowania aspiryny raz na dobę, u wielu pacjentów z nietolerancją tego leku nastąpi pewne złagodzenie objawów nosowych i oskrzelowych, ze spadkiem częstości nawrotów polipów nosa. Jednakże, procedurę odczulania aspiryną może przeprowadzić wyłącznie dobrze przeszkolony specjalista.

Tabela 1 zawiera wskazania dla przeprowadzenia odczulania na działanie aspiryny.

Tabela 1

Wskazania do przeprowadzenia odczulania aspirynowego u chorujących na astmę z nadwrażliwością na działanie aspiryny

1. Choroba wieńcowa serca –
   • konieczność przewlekłego leczenia aspiryną
2. Astma/rhinosinusitis z nadwrażliwością na aspirynę
   • pacjenci z ciężką polipowatością nosową
   • pacjenci niereagujący na leczenie farmakologiczne
   • znamienne efekty uboczne, wywołane działaniem kortykosteroidów
3. Wskazania do leczenia przeciwzapalnego
   • reumatoidalne zapalenie stawów
   • gościec zwyradniający

Literatura

1. Samter M. Beers RF. Intolerance to aspirin: Clinical Studies and consideration of its pathogenesis. Ann Intern Med 1968;68:875-883.

2. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis, diagnosis, and management. Szczeklik A, Stevenson DD J Allergy Clin Immunol 2003 111: 913-21.

3.Berges_Gimeno MP, Simon RA, Stevenson DD. Early effects of aspirin desensitization treatment in asthmatic patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. Ann Allergy Asthma Immunol 2003, 90: 338-4

4. Corrigan C, Mallett K, Ying S, Roberts D, Parikh A, Scadding G, Lee T. Expression of the cysteinyl leukotriene receptors cysLT(1) and cysLT(2) in aspirin-sensitive and aspirin-tolerant chronic rhinosinusitis. J Allergy Clin Immunol. 2005;115:316-22

5. Kowalski M.L., Ptasinska A, Bienkiewicz B Pawliczak R, L. DuBuske. Aspirin-triggered 15-HETE generation in peripheral blood leukocytes is a sensitive and specific and Aspirin Sensitive Patients Identification Test (ASPITest). Allergy 2005, 60:1139-45.