Contact WAO | e-News Sign Up | Site Map | Home  
World Allergy Organization
WAO's mission: To be a global resource and advocate in the field of allergy, advancing excellence in clinical care through education, research and training as a world-wide alliance of allergy and clinical immunology societies.

Disease Summaries

Diagnostyka osoby dorosłej z podejrzeniem niedoboru odporności

Translator:
Krzysztof Chmielewski
Medplus

Medical Reviewer:
Michal Panek, M.D.
Department of Internal Diseases, Asthma and Allergy, Medical University of Lodz, Poland
Head: Prof. Piotr Kuna, MD, Ph.D.
90-153 Lodz, Poland
Kopcinskiego 22
Tel. Dept. Office 00 48 42 677 69 49; doctors’ office 00 48 42 677 69 39
E-mail: michal.panek@pta.med.pl

Opublikowano na witrynie: grudzień, 2008 r.

Sasawan Chinratanapisit, M.D.
Pracownik naukowy
Wydział Alergii, Immunologii i Reumatologii
Uniwersytet Południowej Florydy, Oddział Pediatrii
Saint Petersburg, FL, USA

Panida Sriaroon, M.D.
Pracownik kliniczny
Wydział Alergii, Immunologii i Reumatologii
Uniwersytet Południowej Florydy, Oddział Pediatrii
Saint Petersburg, FL, USA

John W. Sleasman, M.D.
Robert A. Good Profesor i Kierownik
Wydział Alergii, Immunologii i Reumatologii
Uniwersytet Południowej Florydy, Oddział Pediatrii
Saint Petersburg, FL, USA

1.0 Definicja choroby

Pierwotne i wtórne zaburzenia związane z niedoborem odporności stanowią zróżnicowaną grupę chorób, wywoływanych przez jedną lub więcej nieprawidłowości w obrębie układu immunologicznego. Kliniczne manifestacje tych zmian obejmują wzrost podatności na zakażenia i podwyższone ryzyko wystąpienia choroby autoimmunologicznej i zmian złośliwych. Pierwotny niedobór odporności (PID – primary immune deficiency) oznacza grupę poważnych zaburzeń wywodzących się z wewnętrznego defektu układu immunologicznego, będącego zasadniczo skutkiem choroby genetycznej, którą można odnieść bezpośrednio do konkretnego szlaku immunologicznego. Dla kontrastu, wtórne niedobory odporności wywodzą się z upośledzenia reakcji immunologicznych przez inny mechanizm, taki jak infekcje, zaburzenia metaboliczne, zmiany złośliwe lub toksyny, przy których defekt immunologiczny stanowi manifestację wtórną. Chociaż możliwość niedoboru odporności należy uwzględniać u każdego w przypadkach obserwowanych nawrotów infekcji, to istotne jest również wzięcie pod uwagę chorób nieimmunologicznych jako ewentualnej przyczyny. Zaburzenia takie mogą obejmować nieprawidłowości w układzie krążenia, prowadzące do zaburzeń zastoinowych lub niedotlenienia komórek, które mogą mieć miejsce w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, cukrzycy lub niewydolności mięśnia sercowego, obturacyjne choroby płuc, takie jak przewlekła obturacyjna choroba płuc, dyskineza rzęsek oraz mukowiscydoza, zwężenie moczowodu, powodujące zaburzenia w klirensie patogenów, przerwane powłoki ciała i powierzchni błon śluzowych, obserwowane w rumieniu wielopostaciowym lub oparzeniach
oraz prowadzące do przedostania się organizmów oportunistycznych i powstania zakażenia. Każda z wymienionych chorób jest związana z infekcją swoistymi patogenami oraz skutkuje charakterystycznymi objawami klinicznymi.

Wtórne dysfunkcje immunologiczne są dużo częściej spotykane u dorosłych niż zaburzenia pierwotne. Do powszechnie obserwowanych przyczyn należą: niedożywienie, HIV/AIDS, nowotwory złośliwe, leki immunosupresyjne i narażenia na działanie toksyn. Zmiany złośliwe mogą bezpośrednio tłumić funkcję komórek B, co można zaobserwować w przewlekłej białaczce limfocytowej i przy chłoniakach. Zmiany złośliwe mogą również bezpośrednio wywoływać uszkodzenie szpiku kostnego, powodując neutropenię i zaburzenia czynności komórek T.

Zaburzenia metaboliczne, takie jak cukrzyca, mocznica i niewydolność wątroby, są często związane z ciężkimi, zagrażającymi życiu infekcjami, będącymi skutkiem upośledzonej funkcji limfocytów i komórek szpikowych. Enteropatie z utratą białek, oparzenia i zespół nerczycowy prowadzą do utraty czynników rozpuszczalnych, takich jak immunoglobulina i dopełniacz, zwiększając przez to ryzyko posocznicy i zapalenia otrzewnej. Choroby autoimmunologiczne, szczególnie te, które są związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE - systemic lupus erythematosis), powodują często wtórny niedobór układu dopełniacza ze względu na jego przewlekłe zużycie, przekraczające zachodzącą w wątrobie syntezę. Przejściowa aktywacja i utrata składowych dopełniacza może mieć również miejsce w posocznicy, wiremii, oparzeniach
i w urazach. W diagnostyce, prowadzonej u osoby dorosłej z nawracającymi infekcjami
oraz z podejrzeniem niedoboru odporności, należy uwzględnić wymienione powyżej determinanty, niezwiązane z układem odpornościowym jak i przyczyny wtórne .

2.0 Klasyfikacja i postać kliniczna

Chociaż mniej częsty od wtórnych zaburzeń immunologicznych, pierwotny niedobór odporności (PID) może być dość powszechnie obserwowany. Na przykład, w niektórych etnicznych populacjach, takich jak Skandynawowie, niedobór wiążącej mannozę lektyny jest spotykany w 5-7% populacji. Wymienione, powszechnie spotykane, pierwotne niedobory odporności charakteryzują się zwykle niską istotnością kliniczną, podczas gdy inne niedobory tego typu mogą stać się skutkiem atakowania organizmu przez zagrażające życiu infekcje. Amerykańska Akademia Astmy Alergicznej i Immunologii (AAAAI - American Academy of Allergy Asthma and Immunology) oraz Amerykańskie Kolegium Astmy Alergicznej
i Immunologii (ACAAI - American College of Allergy Asthma and Immunology), jak również inne grupy badawcze, opracowały systemy klasyfikacji dla różnych kategorii zaburzeń immunologicznych. Cechy charakterystyczne i kliniczne poszczególnych kategorii pierwotnych i wtórnych zaburzeń odporności są zaprezentowane w Tabeli 1.

2.1 Niedobory przeciwciał stanowią najczęściej spotykaną przyczynę pierwotnego niedoboru odporności, stanowiącą ponad połowę wszystkich przypadków. Do manifestacji klinicznych tych nieprawidłowości należą przede wszystkim nawrotowe, bakteryjne infekcje zatokowo-płucne, obejmujące zapalenie płuc i zapalenia zatok przynosowych, jakkolwiek często była również opisywana posocznica bakteryjna i zapalenie opon mózgowych. Najczęściej spotykane są infekcje bakteriami Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae i innymi organizmami bakteryjnymi z otoczkami. Manifestacje te nie ograniczają się do zakażeń zatokowo-płucnych ponieważ obserwuje się również występowanie przewlekłego zapalenia jelit, wywołanego bakterią Giardia, żołądkowo-jelitowy rozrost limfoidalny, zapalenia wielomięśniowe, autoimmunologiczne cytopenie oraz przewlekłe stany zapalne stawów. Najczęściej spotykanym klinicznie istotnym niedoborem przeciwciał u osób dorosłych jest pospolity zmienny niedobór odporności (CVID - common variable immune deficiency). CVID jest często związany z nawrotowym, bakteryjnym zapaleniem płuc, któremu może towarzyszyć rozostrzenie oskrzelowe, uporczywe objawy ze strony układu pokarmowego, sugerujące nieswoiste zapalenie jelit lub celiakię oraz autoimmunizacja. Aż u 20% pacjentów z CVID dochodzi do rozwoju ziarniniaków w płucach, wątrobie i śledzionie, które można pomylić z sarkoidozą. Inne obserwowane u osób dorosłych niedobory innych przeciwciał, objawiające się podobnymi postaciami klinicznymi jak CVID, obejmują niedobór podklasy IgG, selektywny niedobór IgA, funkcjonalny niedobór przeciwciał, przewlekłą białaczkę limfocytową B-komórkową oraz enteropatie z utratą białek.

2.2. Niedobór odporności komórkowej. Objawy kliniczne, powodowane pierwotnym defektem odporności komórkowej lub skojarzonej odporności komórkowej
i odporności przeciwciał są rzadziej spotykane u osób dorosłych niż u dzieci; zamiast tego, przeważają wtórne niedobory odporności związane z zakażeniem HIV lub lekami ukierunkowanymi na czynności komórek T. Obserwowane powszechnie infekcje obejmują przewlekłe kandydozy śluzówkowo-skórne, uporczywe zakażenia cytomegalowirusem oraz innymi wirusami opryszczki, takimi jak Herpes simplex lub Herpes zoster, zapalenia płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci oraz infekcje wywołane szczepami atypowych mykobakterii. Wadliwa odporność komórkowa zwiększa ryzyko nowotworów złośliwych, szczególnie w odniesieniu do chłoniaków B-komórkowych lub chorób limfoproliferacyjnych, wywoływanych wirusem Epsteina-Barra.

2.3. Niedobór komórek fagocytowych. Zaburzenia funkcji fagocytów i zespoły neutropenii są zwykle związane z nawrotowymi infekcjami tkanek miękkich, obejmujących zapalenia tkanki łącznej, zapalenia węzłów chłonnych i zapalenia szpiku. Obserwowane są również ropnie i ziarniniaki, indukowane patogenami grzybiczymi w obrębie wątroby, płuc i śledziony. Wielokrotnie, postać kliniczna choroby obejmuje wyłącznie gorączkę nieznanego pochodzenia, wywołaną ukrytą, głęboko osadzoną infekcją. Często spotykana jest choroba jamy ustnej i przyzębia, obejmująca przewlekłe, martwicze zapalenie dziąseł, owrzodzenia jamy ustnej oraz ropnie okołozębowe. Obserwuje się powikłane bądź opóźnione gojenie się ran. Ogólnoustrojowe zakażenia organizmami katalazo-dodatnimi, takimi jak Staphylococcus aureus, Serratia, Aspergillus, Burkholderia cepacia i Nocardia stanowią cechę charakterystyczną przewlekłej choroby ziarniniakowej, dotyczącą  potencjału wybuchu tlenowego. Rzadko obserwowane, pojawiające się późno postacie zaburzeń fagocytowych obejmują zespół hiper-IgE, przewlekłą chorobę ziarniniakową z postacią autosomalnie recesywną (p47phox), oraz zaburzenia szlaku IL-12 i receptora interferonu gamma (IFNγR). Zaburzenia szlaku IL-12 i receptora interferonu gamma (IFNγR) powodują przewlekłe zakażenia szczepami atypowych mikobakterii. Zespół hiper-IgE jest skutkiem mutacji STAT3, wywołujących ciężkie wypryski, infekcje tkanki miękkiej oraz gronkowcowe zapalenie płuc. Do wtórnych przyczyn zaburzeń neutrofili należą zespoły mielodysplastyczne, zmiany złośliwe, chemioterapia niszcząca szpik i neutropenia autoimmunologiczna.

2.4. Niedobór składników układu dopełniacza. Niedobory dziedziczone w układzie dopełniacza charakteryzują się wysoce zmiennymi manifestacjami klinicznymi, zależnymi od poszczególnych składników dotkniętej zmianami kaskady dopełniacza. Upośledzenie białek regulatorowych w inhibitorze C1 generuje objawy kliniczne, obejmujące epizodyczny, pozbawiony świądu obrzęk naczynioruchowy dróg oddechowych, tkanek miękkich i przewodu pokarmowego. Osoby z wadami wczesnych lub klasycznych składowych dopełniacza są obarczone podwyższonym ryzykiem wystąpienia infekcji bakteryjnej oraz często rozwijają się u nich choroby autoimmunologiczne, takie jak toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów i kłębuszkowe zapalenie nerek. U pacjentów z wadami składowych końcowych kaskady dopełniacza dochodzi często do rozwoju przewlekłych lub nawrotowych infekcji, szczególnie zapaleń opon, wywoływanych szczepami bakterii Neisseria oraz wykazują oni również podwyższone ryzyko autoimmunizacji. Większość wad układu dopełniacza jest dziedziczona w sposób autosomalno-dominujący lub kodominujacy, co czyni wywiad rodzinny pomocnym narzędziem diagnostycznym.

3.0 Ocena podejrzewanego niedoboru odporności

Ocena podejrzewanego pierwotnego niedoboru odporności powinna zostać oparta o wyniki badań klinicznych w kategoriach wywoływanych tym niedoborem chorób. Rozpoznanie powinno być ukierunkowane w stronę pierwotnych i wtórnych etiologii, odpowiadających klinicznym postaciom i wzorcom zakażeń. Z tego względu, do identyfikacji wady immunologicznej można wykorzystać rozpoznanie charakteru organizmu zakażającego, wywiad i postać kliniczną zmian oraz systematyczne stosowanie procedur laboratoryjnych
i diagnostycznych. Wyniki wymienionych badań będą pomocne w identyfikacji pacjentów, którzy będą wymagać skierowania do ośrodków trzeciego stopnia referencyjności dla uzyskania ostatecznej diagnozy i zastosowania właściwej terapii oraz takich, do prowadzenia których będzie potrzebny praktykujący na podstawowym poziomie alergolog i immunolog.

3.1 Wywiad stanowi istotny, początkowy etap procesu diagnostycznego. U pacjentów z niedoborem odporności spotyka się często nietypowe lub ciężkie powikłania zwykłych infekcji. Na przykład, ropniak, związany z bakteryjnym zapaleniem płuc, sugeruje niedobór przeciwciał. Ziarniniak w wątrobie lub w śledzionie, wywołany bakterią S. ureus, sugeruje przewlekłą chorobę ziarniniakową. U pacjentów z niedoborem odporności często pojawia się potrzeba leczenia infekcji antybiotykami w wydłużonym lub powtarzanym trybie stosowania.  Wywiad lekarski powinien obejmować kompletny wywiad rodzinny dla określenia, czy nie występuje sposób dziedziczenia, który odpowiadałby znanemu pierwotnemu niedoborowi odporności, taki jak autosomalnie dominujący, związany z chromosomem X lub autosomalny recesywny. Przy zbieraniu wywiadu rodzinnego, lekarz powinien pytać się o pokrewieństwo i nawrotowe lub ciężkie infekcje, które miały miejsce u członków rodziny. Należy również poszukiwać i badać nieinfekcyjne cechy niedoboru odporności, takie jak przedwczesna utrata uzębienia lub trudne lub opóźnione procesy gojenia ran. Nawrotowe zakażenia półpaścem lub uporczywe brodawki skórne są powszechnie spotykane u pacjentów z niedoborami odporności komórkowej, podczas gdy obecność aftowego owrzodzenia może stanowić jedyny klucz, nasuwający podejrzenie upośledzenia czynnościowego fagocytów.

3.2 Badanie przedmiotowe również dostarcza danych, pozwalających na identyfikację charakteru niedoboru odporności. Na przykład, ogólne wyniszczenie organizmu i niedająca się wyjaśnić utrata masy ciała stanowią zjawiska powszechnie spotykane w przypadkach niedoboru odporności przeciwciał i komórkowej, chociaż przewlekły poces zapalny może być związany z nieprawidłowymi stanami katabolicznymi. Bliznowate błony bębenkowe lub ich przewlekła perforacja z przyczyn nawrotowych zapaleń ucha środkowego jest często spotykanym spostrzeżeniem u pacjentów z niedoborem przeciwciał. Grube rysy twarzy i ciężkie wypryski sugerują zespół hiper-IgE, podczas gdy bielactwo nabyte lub łysienie plackowate jest związane z kandydozą śluzówkowo-skórną z autoimmunologiczną chorobą wielogruczołową. U pacjentów z CVID i niedoborem odporności komórkowej często obserwowana jest hepatosplenomegalia i limfadenopatia. Skórne infekcje grzybicze sugerują wady odporności komórkowej. Z kolei, czyraki i ropnie tkanki miękkiej są widywane przy zaburzeniach fagocytowych. Telangiektazja oczna wraz z ataksją móżdżkową są cechami ataksji telangiektazji, która prowadzi do postępującego, skojarzonego niedoboru odporności. Przewlekłe reumatoidalne zapalenie stawów jest schorzeniem spotykanym przy niedoborach przeciwciał i dopełniacza.

3.3 Badanie diagnostyczne powinno się koncentrować na zróżnicowaniu między chorobami nieimmunologicznymi i chorobami pierwotnego oraz wtórnego niedoboru odporności. Ocena nawrotowych infekcji zatokowo-płucnych powinna obejmować, tam gdzie jest to konieczne, szczegółową analizę radiograficzną zatok przynosowych oraz diagnostyczne obrazowanie płuc o wysokiej rozdzielczości obrazu celem wykrycia ukrytego rozstrzenia oskrzeli, adenopatii wnękowej i ziarniniaków. Interpretacje wyników powinny być odnoszone do kontekstów wyników innych badań laboratoryjnych i klinicznych. Na przykład, obecność ziarniniaków w płucach, wątrobie lub śledzionie może być spotykana w przewlekłej chorobie ziarniniakowej, CVID lub w sarkoidozie. U pacjentów z nawrotowymi zapaleniami płuc, należy wziąć pod uwagę wykonanie biopsji ciała rzęskowego oraz badania potu pod kątem występowania późnej postaci mukowiscydozy. Z kolei pacjentów z posocznicą bakteryjną należy poddać oznaczeniom ilości neutrofili i czynności śledziony. Wszystkie postacie neutropenii powinny być poddawane dalszej ocenie wraz z pobraniem szpiku kostnego dla wykrycia ewentualnych cech ukrytej złośliwości lub mielodysplazji szpiku. U wszystkich pacjentów z ciężkimi lub nawrotowymi infekcjami należy wykonać oznaczenia kompletnego profilu metabolicznego, pozwalające określić stan czynnościowy wątroby, nerek i gruczołów wydzielania wewnętrznego; zaleca się również analizę moczu pod kątem ukrytego białkomoczu.

3.4 Badania laboratoryjne odporności obejmują stopniowaną analizę, prowadzącą do skorelowania manifestacji klinicznych ze swoistym, podejrzewanym zaburzeniem odporności. Dla optymalnego wykorzystania laboratorium klinicznego, należy w pierwszej kolejności przeprowadzić testy przesiewowe, jakościowe i ilościowe, zostawiając bardziej kosztowny i złożony aparat badawczy do określenia dokładnego charakteru zaburzeń, wyłonionych na poziomie skriningu i dla potwierdzenia podejrzewanej diagnozy. Tabela 2 prezentuje testy przesiewowe oraz badania potwierdzające pierwotne rozpoznania. Testy przesiewowe, prowadzone pod kątem zaburzeń w wytwarzaniu przeciwciał obejmują ilościowe oznaczanie immunoglobulin w surowicy, w ramach którego można dokładnie określić całkowite poziomy IgG, IgA i IgM. Dominującą immunoglobuliną we krwi jest IgG, której poziomy normalnie zamykają się w przedziale 800 do 1500 mg/dl z niewielkim spadkiem powyżej 60-go roku życia. Selektywny niedobór IgA określa się jej poziomami w surowicy < 10 mg/dl. Przedział typowych poziomów IgM zamyka się między wartościami 70 do 130 mg/dl. Izolowany niedobór selektywnych poziomów IgM (< 10 mg/dl) jest spotykany niezwykle rzadko, podczas gdy podwyższony poziom IgM wskazuje na infekcję lub autoimmunizację. Wzrosty poziomów licznych izotypów mogą odzwierciedlać aktywacje poliklonalnych komórek B, podobnie jak ma to miejsce w przypadkach HIV lub w innych infekcjach wirusowych, takich jak EBV lub CMV, sarkoidozie lub toczniu rumieniowatym układowym. Wzrosty pojedynczego izotypu powinny być oceniane drogą elektroforezy białek w surowicy dla wykluczenia mnogiego szpiczaka, makroglobulinemii Waldenstroma lub pierwotnej amyloidozy układowej. Aż u 1% normalnych osób dorosłych w wieku 50 lat rozwija się łagodna postać monoklonalnej gammapatii. Miana swoistych przeciwciał, oznaczane przed i po 30 dniach od immunizacji stanowią akceptowalny sposób pomiaru odporności czynnościowej na antygeny T-zależne (tężec i błonica) i T-niezależne (różne serotypy polisacharydu pneumokoków). U ponad 90% zdrowych osób, zwykła poszczepienna reakcja obronna na T-zależne antygeny, takie jak tężec i błonica, przekracza 1,0 IU/ml. Reakcja na antygeny T-niezależne jest zwykle oznaczana w oparciu o miana przed- i poszczepienne dla różnych serotypów w szczepionce opartej o polisacharyd pneumokoków. Ochronny poziom przeciwciał po podaniu szczepionki zawierającej polisacharyd pneumokoków jest definiowany w bardzo dużym przybliżeniu, jakkolwiek, zgodnie z parametrami, definiowanymi przez ACAAI i AAAAI, normalną reakcją u osób dorosłych, u których miana powinny być > e; 1,3 mg/ml lub czterokrotny wzrost, obejmujący co najmniej 70% szczepionkowych serotypów. Jednakże, wielu ekspertów wyraża przekonanie, że powyższa definicja jest zbyt szeroka ponieważ u szeregu zdrowych osób nie obserwuje się tak wysokiego poziomu reakcji po szczepieniu.

Wzrost całkowitego poziomu IgE w surowicy może być pomocny w odróżnieniu pacjentów, u których występuje IgE-zależne, alergiczne rhinosinusitis, astma alergiczna oraz inne choroby alergiczne od pacjentów z zaburzeniami przeciwciał. U pacjentów z niskimi całkowitymi poziomami IgE lub z zaburzeniami odporności czynnościowej, oznaczenia podklas IgG są pomocne w uzyskaniu precyzyjnej diagnozy. Jednakże nie została jeszcze rozpoznana istotność niedoboru podklasy IgG przy występowaniu normalnych reakcji przeciwciał na białka i antygen polisacharydu. Niskie poziomy IgG4 lub jej całkowity brak są obserwowane u ponad 5% zdrowych osób dorosłych i jej niedobór nie jest uważany za klinicznie istotne zjawisko. Policzenie komórek B przy zastosowaniu cytometrii przepływowej może zidentyfikować późną agammaglobulinemię wrodzoną, w której liczba komórek B CD20+ lub CD19+ jest niska lub całkowicie nieobecna w CVID, podczas gdy całkowita liczba tych komórek w CVID jest zasadniczo normalna.

Przesiewowe testy laboratoryjne, mające na celu ocenę odporności komórkowej, obejmują oznaczanie całkowitej liczby limfocytów, określenie ilościowe komórek T i B w oparciu
o cytometrię przepływową i testy na oznaczanie przeciwciał dla HIV. U osób zdrowych, komórki T CD-3-dodatnie stanowią do 60-70% całkowitej liczby limfocytów. Komórki te dzielą się następnie na podgrupy komórek T CD4 i T CD8, pozostających w stosunku do siebie w typowej proporcji, która jest wyższa od 1,0. Odwrócone proporcje komórek T CD4 do CD8, przy niskich liczbach całkowitych komórek T CD4, są obserwowane w przypadkach AIDS, ciężkich postaciach CVID oraz idiopatycznej limfopenii komórek T CD4. Ocena czynnościowa odporności komórkowej obejmuje testy skórne reakcji alergicznej typu opóźnionego (DTH - delayed type hypersensitivity), których celem są antygeny i mitogeny oraz indukowana antygenami proliferacja limfocytów, będące pomiarami in vitro funkcji limfocytów, obliczanej jako wskaźnik stymulacji. Na przykład, reakcją proliferacyjną, specyficzną dla określonego antygenu i opóźnioną reakcją alergiczną na Candida jest śluzówkowo-skórna kandydoza. W przypadku genetycznie charakteryzowanych chorób skojarzonego braku odporności, wywoływanych defektami szlaków ratunkowych puryny lub przekazywania sygnałów w komórkach T, rzadko kiedy ich pierwotna prezentacja kliniczna następuje u osób w wieku młodzieńczym lub dorosłym. Manifestacje kliniczne tych zaburzeń występują zwykle w okresie niemowlęcym i prowadzą do zgonu, jeżeli nie zostanie zastosowane właściwe leczenie.

Oznaczanie całkowitych ilości neutrofili oraz innych granulocytów i monocytów we krwi można wykorzystać jako początkowy test oznaczania niedoboru fagocytów. Uporczywa leukocytoza na poziomie ponad 25.000 komórek/ml sugeruje niedobór adhezji leukocytów, który można potwierdzić w oparciu o niską ekspresję cząstek adhezyjnych, takich jak CD11b i CD18. Poszukiwanie rzadkich odmian przewlekłej choroby ziarniniakowej, opisywanych u pacjentów dorosłych jak i u młodzieży, jest możliwe w oparciu o analizę cytometrii przepływowej
z barwieniem dihydrorodaminą lub za pomocą prób oksydacyjnych wybuchów oddechowych, które w dużym stopniu zastąpiły próby z błękitem tetrazolowym, jako optymalna metoda oceny aktywności fagocytów. Różne warianty genetyczne przewlekłej choroby ziarniniakowej, 91phox, p22 i p47, charakteryzują się zauważalnymi wzorcami fluorescencji, które mogą być pomocne w potwierdzeniu diagnozy.

Testy przesiewowe odnoszące się do układu dopełniacza, dotyczą stężenia całkowitego C3, całkowitego C4, całkowitej wartości dopełniacza hemolitycznego w surowicy (CH50) oraz szlaku alternatywnego (AH50). Łącznie, wymienione powyżej testy mogą być zastosowane do różnicowania defektów składowych klasycznych, alternatywnych lub terminalnych dopełniacza. Poziomy C3 i C4 są pomocne do określania czy następuje stałe zużycie dopełniacza, tak jak się to dzieje w kompleksie immunologicznym lub chorobach autoimmunologicznych. W wymienionych chorobach, stłumieniu ulegają mnogie składowe dopełniacza, podczas gdy izolowanych niedoborach dziedziczonych, brak pojedynczej składowej powoduje zaburzenia czynnościowe całego szlaku. Niski poziom lub całkowite stłumienie CH50, przy normalnej wartości AH50, jest charakterystyczne dla defektów w obrębie klasycznej drogi aktywacji (przykładami są niedobry C1, C2 i C4). Niski poziom lub całkowity brak AH50, przy normalnej wartości CH50, wskazuje na defekt szlaku alternatywnego (jak, na przykład, niedobór properdyny). Niski poziom lub całkowity brak AH50 i CH50 (C5 do C9) jest charakterystyczny dla wad składowych terminalnych dopełniacza, tworzących zespół atakujący błonę. W przypadku uzyskania nieprawidłowych wyników należy wykonać swoiste testy dla poszczególnych czynników celem identyfikacji niedoboru swoistej składowej układu dopełniacza. W przypadku niedoboru lektyny wiążącej mannozę, poziomy AH50, CH50, C3 i C4 są normalne, ale niski jest poziom wiążącej lektynę mannozy. Diagnozę tę można potwierdzić i głębiej scharakteryzować za pomoca genotypowania w poszukiwaniu różnych aleli powiązanych z omawianymi zaburzeniami.

4.0 Postępowanie

Postępowanie w przypadkach pierwotnego niedoboru odporności zależy od tego, która składowa układu immunologicznego uległa upośledzeniu oraz czy możliwe jest przywrócenie jej normalnej funkcjonalności. W przypadkach obejmujących ciężkie wady odporności komórkowej, przeszczep szpiku kostnego może być jedyną dostępną metodą, będącą w stanie odwrócić ten stan chorobowy. U pacjentów w starszym wieku, procedura ta generalnie wymaga preablacji z użyciem chemioterapii i supresji immunologicznej, niosąc ze sobą nieodłączne ryzyko niekorzystnego wyniku. Terapia genowa może stać się w najbliższej przyszłości rozwiązaniem alternatywnym w leczeniu pojedynczych wad genów. Dla kontrastu, pacjenci z niedoborem IgG (przeciwciał) mogą zostać poddani terapii substytucyjnej, polegającej na comiesięcznych wlewach dożylnych z gammaglobuliny lub cotygodniowych zastrzykach z podskórnego IgG. Terapia ta jest skuteczna w kontroli infekcji zatokowo-płucnych i ich powikłań. Stosowanie gammaglobulinowej terapii zastępczej należy zarezerwować dla pacjentów z potwierdzonymi badaniami laboratoryjnymi wadami odporności humoralnej, u których występują nawrotowe infekcje, którzy nie reagują na zachowawczą terapię antybiotykową oraz u których brak jest jakichkolwiek innych przyczyn dla obserwowanych infekcji nawrotowych.

Niedobór odporności komórkowej, szczególnie jej przypadki związane z niskimi liczbami komórek CD4, powinien zostać objęty postępowaniem profilaktycznym pod kątem infekcji oportunistycznych. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami, pacjenci z liczbą komórek CD4 T poniżej 200 komórek/ml powinni zostać objęci profilaktyką z użyciem trymetoprymu/sulfametoksazolu zabezpieczająca przed zapaleniem płuc wywoływanym przez Pneumocystis jiroveci, a ci z liczbami komórek CD4 T poniżej 50 komórek/ml powinni zostać poddani profilaktyce przeciwzakaźnej przeciwko atypowym mykobakteriom. Pacjenci z upośledzeniem czynności fagocytów powinni zostać poddani profilaktyce z użyciem grzyba kropidlaka (Aspergillus). Pacjenci z przewlekłą chorobą ziarniniakową wykazują poprawę po zastosowaniu terapii zastępczej interferonem gamma. Wszystkie pierwotne niedobory odporności są trwającymi przez całe życie stanami przewlekłymi, wymagającymi ścisłego monitoringu klinicznego i agresywnego leczenia dla podtrzymania zdrowia i jakości życia.

Tabela 1: Cechy charakterystyczne zaburzeń wynikających z niedoborów odporności u osób dorosłych

Wzorzec kliniczny

PIERWOTNY NIEDOBÓR ODPORNOŚCI

WTÓRNY NIEDOBÓR ODPORNOŚCI

Infekcje bakteryjne

 

 

•zatokowo-płucne, posocznica,

• CVID

• Dyskineza ciała rzęskowego

Zapalenie opon mózgowych

• XLA - agammaglobulinemia związana z chromosomem X (późna)

• Mukowiscydoza (późna)

 

• Zespół hiper-IgM autosomalny recesywny

• Splenektomia
• Przewlekła białaczka limfocytowa B-komórkowa

 

• Selektywny niedobór IgA

• Utrata białek

 

• Niedobór podklasy IgG

- Zespół nerczycowy

 

• Czynnościowy niedobór przeciwciał

- Enteropatia z utratą białek

 

 

- Oparzenia

 

Infekcje oportunistyczne

 

 

Mucocutaneous Candida

• Samoistna limfocytopenia CD4+ T

• Chemioterapia/napromienianie

Cryptococcus

• Niedobór naturalnych komórek
 cytotoksycznych

• HIV/AIDS

• Przewlekła postać Herpes simplex i

• Skojarzony niedobór odporności

• Zmiany złośliwe

Pneumocystis

- Niedobór deaminazy adenozynowej (ADA(

• Leki immunosupresyjne

 

- Fosforylaza nukleozydów purynowych (PNP)

- Steroidy

 

niedobór

- Cyklosporyna, Takrolimus

 

Infekcje tkanki miękkiej

 

 

• Zapalenie szpiku

• Przewlekła choroba ziarniniakowa
(o późnym występowaniu, tak jak niedobór gp47phox )

• Chemioterapia niszcząca szpik kostny

• Zapalenie węzłów chłonnych

• Zespoly neutropenii

• Ciężkie wypryski

• Ropnie wątroby/śledziony

• Zespół hiper-IgE

• Zespoły mielodysplazji

• Infekcje atypowymi mykobakteriami

• Niedobór adhezji leukocytów (LAD-1)

• Neutropenia autoimmunologiczna

• Zapalenie płuc gronkowcowe

• Wady szlaku IL-12/ IFNγR

 

• Owrzodzenie aftowe

 

 

 

Infekcje przewlekłe / nawrotowe

 

 

Neisseria meningitidis/

• Niedobór C2 lub C4

• SLE

gonorrhoeae

• Niedobór properdyny

• Choroba surowicza

• Infekcja ropotwórcza

• Niedobory dopełniacza terminalnego (C5-C9)

• Utrata dopełniacza

• Zapalenie stawów / autoimmunizacja

• Niedobór lektyny wiążącej mannozę

- Posocznica, oparzenia, uraz

 

 

- Układowy uraz niedokrwienny

 

 

- Nerczyca

 

Tabela 2: Wyniki badań laboratoryjnych w oznaczaniu zaburzeń odporności w wyniku niedoborów limfocytów T i B.

Zaburzenia w poziomach przeciwciał odpornościowych i odporności komórkowej

IgG

IgA

IgM

IgE

Swoista reakcjaAb

CD4

CD8

CD19

Próby diagnostyczne

Diagnoza

N

N

N

N

N

N/Nl

Nl

Nl

Ilościowe oznaczanie immunoglobulin

CVID

Ni / N

Ni / N

Ni / N

Ni

Ni/N

Nl

Nl

Ni/N

Analiza mutacji BTK

XLA agammaglobulinemia sprzężona
z chromosomem X (późna)

N

N

Podw./Nl

Ni

N

Nl

Nl

Nl

Analiza mutacji AID

AR-hiper-IgM

Nl

Ni

Nl

N

N/Nl

Nl

Nl

Nl

Ilościowe oznaczenie immunoglobulin

Selektywny niedobór IgA

Nl

Nl

Nl

Podw.

N/Nl

Nl

Nl

Nl

Mutacja STAT3

Zespół hiper-IgE

N/Nl

N/Nl

Nl

Nl

N/Nl

Nl

Nl

Nl

Podklasy IgG

Niedobór podklas IgG

N

N

N

N

N

N

N

N

Poziom ADA

Niedobór ADA

N/Nl

N/Nl

N/Nl

N/Nl

N

N

N

Nl

Poziom PNP

Niedobór PNP

Podw.

Podw.

Podw.

Podw./Nl

N

N

Podw.

Nl

Przeciwciało HIV lub antygen

Zakażenie HIV

N

N/Nl

N/Nl

Nl

N/Nl

Nl

Nl

Nl

Endoskopia, analiza stolca

Enteropatia
z utratą białek
Limfangiektazja jelitowa

N/Nl

N

Nl

Nl

N/Nl

Nl

Nl

Nl

Analiza moczu

Nerczyca

 

Zaburzenia neutrofili i fagocytów

CBC

Badanie szpiku kostnego

Próby swoiste

Diagnoza

Neut

Mono

Limf

N*

Podw./Nl*

Nl

Nieprawidłowy

Seryjne CBC

Neutropenia cykliczna

Podw./Nl

Nl

Nl

Nl

DHR (cytometria przepływowa)

Przewlekła choroba ziarniniakowa (CGD)

Ele

Nl

Nl

Nl

N / Ni
CD18 / CD11a / CD11b / CD11c

Niedobór adhezji leukocytów typu 1
(LAD-1)

N

N

N

Nieprawidłowy

Nieprawidłowy wynik histologii

Zespół mielodysplazji

N

Nl

Nl

Nl

Autoprzeciwciało

Neutropenia autoimmunologiczna

*Cykl w przybliżeniu 21-dniowy

 

Wady w układzie dopełniacza

C3

C4

CH50

AH50

Swoiste próby

Diagnoza

Nl

N

N

Nl

C1, C2, lub C4

Niedobór dopełniacza C1, C2, lub C4

Nl

Nl

Nl

N

Czynnik B, czynnik D lub properdyna

Niedobór czynnika B, czynnika D lub properdyny

Nl

Nl

N

N

C3, C5-C9

Niedobór kompleksu ataku błonowego (MAC) - C3, C5-C9

N

Nl

N

N

Czynnik H lub czynnik I

Niedobór czynnika H lub czynnika I

Nl

Nl

Nl

Nl

Poziom lektyny wiążącej mannozę (MBL), analiza mutacji

Niedobór MBL

N

N

N

N

ANAs, kompleks odpornościowy

Choroba autoimmunologiczna (SLE)

 

N: nieobecny Nl: normalny, Podw.: podwyższony, CVID: pospolity zmienny niedobór odporności, BTK: kinaza tyrozynowa Brutona, XLA: agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X, CLL; przewlekła niedokrwistość limfocytowa, AID: aktywowana deaminaza cytydynowa , ADA: deaminaza adenozyny, PNP: fosforylaza nukleozydów purynowych, IL-12: Interleukina-12, IFNγR: receptor interferonu gamma, CBC: całkowita liczba krwinek, DHR: barwnik dihydrorodamina, SLE: toczeń rumieniowaty układowy, AR-Hyper-IgM: zespół hiper-IgM autosomalny, recesywny, STAT 3: czynnik sygnalizujący i aktywujący transkrypcję 3, ANAs: przeciwciała przeciwjądrowe

Literatura

1. Sleasman JW, Virella G. Diagnosis of immunodeficiency diseases. In: Virella G. Medical Immunology. 6th ed. New York, NY:Informa Healthcare; 2007: 397-407

2. Orange JS, Hossny EM, et al. Use of intravenous immunoglobulin in human disease: A review of evidence by members of the Primary Immunodeficiency Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology: J Allergy Clin Immunol. 2006 April;117(4):525-553

3. Bonilla FA, Bernstein IL, Khan DA, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency: Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 94(5 Suppl 1):S1-S63

4. Ballow M, O'Neil KM. Approach to the patient with recurrent infections. In: Adkinson NF, Yunginger JW, Busse WW, Bochner BS, Holgate ST, Simons FE, eds. Middleton's Allergy Principles and Practice. 6th ed. Philadelphia, PA: Mosby; 2003:1043-1072

5. Wen L, Atkinson JP, Giclas PC. Clinical and laboratory evaluation of complement deficiency: J Allergy Clin Immunol. 2004 April;113(4):585-593

6. Rosenzweig SD, Holland SM. Phagocyte immunodeficiencies and their infections: J Allergy Clin Immunol. 2004 April;113(4):620-626